Кардиотонические средства.
Это группа лекарственных средств, повышающих силу сердечных сокращений. Поэтому применяются подобные препараты при сердечной недостаточности - состоянии характеризующемся падением силы сердечных сокращений. Тактика фармакотерапии сердечной недостаточности менялась с течением времени и на сегодня наиболее важным признан профилактический подход. Т.е. при соответсвующих угрожающих состояниях осуществляют гемодинамическую разгрузку миокарда соответствующими лекарственными средствами, препятствуя его истощению и декомпенсации. В более редких случаях, например при острой сердечной недостаточности возникшей, например на фоне инфаркта миокарда, или при развившейся хронической сердечной недостаточности, например на почве постинфарктного кордиосклероза, применяют изучаемую группу сердечно - сосудистых средств.
Классификация кардиотонических средств.
I. Препараты сердечных гликозидов: дигоксин, строфантин К.
II. Кардиотонические средства негликозидной структуры:
1) препараты β 1 -адреномиметиков: добутамuн.
2) препараты ингибиторов фосфодиэктеразы: мuлринон.
3) сенситизаторы кальция: левосимендан.
Самыми древними среди кардиотонических средств являются препараты сердечных гликозидов. Источником их получения являются лекарственные растения - дигоксин получен из Digitalis Lonata, а строфантин - из семян африканской лианы Strofantus Combe.
Химически молекула сердечных гликозидов состоит из двух частей - сахаристой или гликона (отсюда и название группы сердечные гликозиды) и несахаристой - агликона. Гликон отвечает за фармакодинамические свойства сердечных гликозидов, а агликон - за их фармакокинетику. Фармакодинамические свойства сердечных гликозидов практически одинаковы, а вот фармакокинетические существенно разнятся.
Дигоксин - выпускается в таблетках по 0,00025; в ампулах, содержащих 0,025% раствор в количестве 1 мл.
Назначается препарат перорально, парентерально вводится в/в. В/м введение не используется из-за выраженной болезненности и непредсказуемости всасывания и развития эффекта. В/в препарат вводится очень медленно из-за опасения интоксикации, т.к. он плохо смешивается с кровью. Разводится дигоксин только в изотонических растворах, в гипертонических растворах препараты сердечных гликозидов разрушаются и теряют эффективность. Биодоступность перорального пути введения препарата составляет около 80%. Но приблизительно у 10% пациентов препарат может подвергаться микробному метаболизму, что формирует ярко выраженную толерантность. В крови 25% связывается с белками плазмы, образуя очень прочную связь. В основном препарат накапливается в скелетных мышцах, обладает большим объемом распределения, что делает малоэффективным процедуру экстракорпоральной детоксикации путем гемодиализа. Поэтому для удаления препарата при интоксикации более предпочтительно использование препаратов моноклональных антител к дигоксину (дигибинд ). Хорошо проникает через плаценту. В основном препарат элиминируется в неизмененном виде, преимущественно с мочой. T ½ составляет 36 - 48 часов.
Учитывая такую способность кумулировать, для хронического лечения препараты сердечных гликозидов назначают в два этапа: вначале дозу насыщения, далее поддерживающую дозу. Дозу насыщения назначают до появления в крови не связанной с белками, активной терапевтической фракции лекуарства. Лучше всего это видно на ЭКГ. Как только необходимый эффектк достигнут назначают поддерживающую дозу, компенсирующую суточную элиминацию лекарства.
При пероральном введении эффект лекарства проявляется через 1 - 2 часа, сохраняется несколько дней. При в/в введении эффект развивается примерно через час, длится около суток.
Механизм действия связан с блоком активности мембранной К + - Na + - FNA - азы кардиомиоцитов. В результате в цитоплазме кардиомиоцитов повышается концентрация ионов Na + и уменьшается внутриклеточная концентрация ионов К + . Накопления ионов Na + включает Na + - Са 2+ обменник, и из внутриклеточных депо Са 2+ начинает поступать в цитоплазму. По достижении определенного порога открываются медленные Са 2+ - каналы клеточной мемебраны и в клетку начинает поступать и внеклеточный Са 2+ . В этих условиях инактивируется тропо-миозиновый блок, и нити актина и миозина приобретают способность к слиянию. Энергию для этого поставляет Са 2+ - зависимая миозиновая АТФ - аза. Все это приводит к формированию первичного кардиотонического эффекта дигоксина - возникает мощная короткая систола. Образовавшаяся мощная пульсовая волна вызывает повышение тонуса блуждающего нерва, что ведет к замедлению атрио - вентрикулярной проводимости. В результате урежается ЧСС, удлиняется диастола. А это способствует восстановлению энергопотенциала кардиомиоцитов, повышая их коэффициент полезного действия. Нормализация насосной функции миокарда ведет к улучшению показателей гемодинамики, которые нарушаются при сердечной недостаточности. Параллельно стимулируется автоматизм эктопических зон, что носит негативное значение.
О.Э. 1) + инотропный (мощная, короткая систола).
2) - дромотропный (замедляется A - V - проводимость).
3) - хронотропный (урежается ЧСС, удлиняется диастола).
4) улучшаются показатели гемодинамики: УО, МО, скорость кровотока; ↓ венозное давление, ОЦК вследствие увеличения диуреза.
П.П. 1) Лечение больных с хронической сердечной недостаточностью.
2) В/в при острой сердечной недостаточности.
3) Хроническое лечение больных с предсердными тахиаритмиями.
4) В/в при парксизмальной предсердной тахиаритмии.
П.Э. Нарастающая брадикардия, экстрасистолы, гипоК + емия, тахикардия. Тошнота, рвота, понижение аппетита; нарушение зрения (исчезновение цвета, мелькание «мушек» перед глазами), головная боль, головокружение.
Строфантин К - выпускается в ампулах, содержащих 0,025% или 0,05% раствор в ампулах по 1 мл. Действует и применяется подобно дигоксину , отличия: 1) не всасывается в ЖКТ, назначается только парентерально в/в; 2) не связывается с белками плазмы, эффект развивается через 5 минут, максимальный достигается через 15 - 30 минут, длится часы; 3) у него практически нет эффекта урежения ЧСС; 4) применяется исключительно при острой сердечной недостаточности; 5) значительно более сильное, но и более токсичное средство, нежели дигоксин.
Интоксикация препаратами сердечных гликозидов развивается часто. Этому способствуют: 1) малая широта терапевтического действия подобных лекарств; 2) способность выраженно связываться с белками плазмы и кумулировать; 3) при сердечной недостаточности всегда плохо работают печень и почки, главные биотрансформирующие и экскретирующие органы, что тоже чревато кумуляцией; 4) несоблюдение особенностей назначения в 2 этапа; 5) сочетание с другими К + - выводящими средствами (салуретиками, препаратами глюкокортикоидных гормонов); 6) низкая квалификация медперсонала. Зная эти причины, нетрудно профилактировать побочные эффекты и интоксикацию препаратами сердечных гликозидов.
Картина интоксикации смотри побочные эффекты дигоксина. Меры помощи будут следующие. Во-первых, обязательно нужно учитывать малоэффективность экстракорпоральной детоксикации в этом случае. Помимо стандартного при отравлениях лечения применяют специфические мероприятия. Для инактивации препаратов сердечных гликозидов показано использование препаратов моноклональных антител, например, к дигоксину - дигибинд . При нарастающей брадикардии в/в вводят атропина сульфат, а при развившейся тахикардии препараты К + и лидокаин. При назначении препаратов К + сле-дует помнить, что основной способ их поступления в клетки заблокирован. Поэтому следует использовать альтернативные механизмы. Калия хлорид вводят в составе поляризующей смеси с инсулинами быстрого, короткого действия. Инсулин повышает проницаемость клеточных мембран, в том числе и для ионов К + . Также в/в вводят К + и Mg + - содержащие средства панангин и аспаркам . Это активирует альтернативные Mg + - зависимые К + - каналы.
Характеристику добутамuна смотри самостоятельно в предыдущих лекциях. Применяется препарат исключительно при острой сердечной недостаточности, в отличии от препаратов сердечных гликозидов не увеличивает КПД миокарда, сильнее истощая его.
Милринон (примакор) - выпускается в ампулах или во флаконах, содержащих 0,1% раствор в количестве 10 мл.
Назначается в/в капельно. Связывается с белками плазмы, поэтому назначается в 2 этапа: доза насыщения, а по достижении необходимого эффекта поддерживающую дозу можно снизить. Препарат действует быстро, кратко, T ½ составляет 30 - 60 минут.
В организме больного препарат ингибирует цГМФ-ингибируемую цАМФ - фосфодиэстеразу. В результате этого меняется внутриклеточный баланс ионов, а именно повышается в кардиомиоцитах концентрация внутриклеточного Са 2+ . Это ведет к повышению сократительной функции миокарда и ускоряет его расслабление. Кроме того, препарат вызывает расширение артерий и вен, осуществляя гемодинамическую разгрузку миокарда. Все это позволяет применять препарат для кратковременной единичной стимуляции миокарда при острой сердечной недостаточности, при кардиогенном, но отнюдь не сосудистом шоке. Препарат не повышает КПД сердца и для более частого применения, а тем более для хронического лечения не показан. Из П.Э. следует отметить понижение АД, различные виды аритмий, боль в сердце, тошноту, рвоту, головную боль, головокружение, иногда возможны явления тромбоцитопении.
Левосимендан (симдакс) - выпускается во флаконах, содержащих 0,25% раствор в количестве 5 мл.
В крови связывается с белками плазмы на 98%, поэтому назначается в 2 этапа: доза насыщения, а по достижении необходимого эффекта назначают индивидуальную поддерживающую дозу. Метаболизируется препарат как в кишечнике, так и в печени. В кишечнике левосимендан превращается в активную форму сначала путем восстановления, а потом под влиянием N - ацетилтрансферазы. Поэтому при назначении следует учитывать генетические особенности быстрых и медленных ацетиляторов. В печени препарат превращается в метаболиты реакцией конъюгации с цистеином. Следует отметить, что препарат в печени понижает активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450. Около 54% назначенной дозы экскретируется с мочой через почки, а почти 44% экскретируется с желчью через кишечник. Часть препарарта экскретируется в неизмененном видею T ½ составляет около 1 часа.
В организме больного левосимендан повышает чувствительность сократительных белков кардиомиоцитов к Са 2+ путем связывания с тропонином в Са 2+ - зависимой фазе. Помимо этого препарат способствует открытию АТФ - зависимых К + - каналов сосудистой стенки, что приводит к релаксации артерий и вен. Это приводит к понижению пред - и постнагрузки на миокард, а вследствии релаксации коронарных сосудов увеличивается доставка кислорода к миокарду. Поэтому, несмотря на увеличение ССС и работы сердца, потребность миокарда в кислороде не повышается. Благодаря вышеописанному, левосимендан УО и МОК, ↓ ОПСС ведет к ↓ системного АД, давления в легочной артерии. Эти эффекты сохраняются 24 часа и регистрируются в той или иной степени в течении 9 дней после проведения 6 - часовой в/в инфузии.
Применяется препарат для кратковременной единичной стимуляции миокарда при острой сердечной недостаточности, хотя есть подходы к применению препарата часто и повторно.
Из П.Э. следует отметить понижение АД, тахиаритмии, боль в сердце, головную боль, головокружение, бессонницу, тошноту, рвоту, диарею или запор, гипоК + емию, гипогемоглобинемию.
Кардиотонические средства повышают силу сокращений сердца и применяются при сердечной недостаточности.
При сердечной недостаточности возникает нарушение сократительной функции миокарда. Снижение сердечного выброса приводит к ухудшению кровоснабжения органов и тканей. При сердечной недостаточности сердце неспособно перекачивать кровь в таком количестве, чтобы обеспечить потребность тканей в кислороде, в результате нарушаются условия для их нормального функционирования.
Кардиотонические средства подразделяют на:
1) сердечные гликозиды;
2) кардиотонические средства негликозидной структуры.
1. СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Сердечные гликозиды, действуя на миокард, вызывают следующие основные эффекты:
а) Положительный инотропный эффект (от греч. inos - волокно, мускул; tropos - направление) - увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). Этот эффект связан с прямым действием сердечных гликозидов на кардиомиоциты.
б) Отрицательный хронотропный эффект (от греч. chronos - время) - урежение сокращений сердца и удлинение диастолы, связанное с усилением парасимпатических влияний на сердце. Данный эффект создает условия, способствующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда во время диастолы. Вследствие урежения сердечных сокращений и удлинения диастолы устанавливается более экономный режим работы сердца, без увеличения потребления миокардом кислорода.
в) Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos - дорога) - угнетение проводимости атриовентрикулярного узла, уменьшение скорости проведения возбуждения от синусового узла к миокарду. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полный атриовентрикулярный блок.
г) Положительный батмотропный эффект (от греч. bathmos – порог) – увеличение возбудимости миокарда. В небольших дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости миокарда в ответ на стимулы. В больших дозах – понижают возбудимость.
К сердечным гликозидам относятся: дигитоксин, дигоксин (Ланоксин, Ланикор, Диланацин), Строфантин К, коргликон. Различаются они, в основном, по скорости развития эффекта и продолжительности действия.
Дигитоксин - гликозид, содержащийся в листьях наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea), почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность его составляет 95-100%. С белками плазмы крови связывается на 90-97%. Метаболизируется в печени и в виде метаболитов выводится с мочой, а также частично экскретируется с желчью в кишечник; период полувыведения составляет 4-7 дней.
Препарат начинает действовать через 2-4 часа после приема, максимальный эффект отмечается через 8-12 ч, продолжительность действия после однократно введенной дозы составляет 14-21 день. Дигитоксин обладает выраженной способностью к материальной кумуляции.
Назначают дигитоксин внутрь в виде таблеток при хронической сердечной недостаточности и наджелудочковых тахиаритмиях.
Дигоксин - гликозид наперстянки шерстистой {Digitalis lanata), хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность дигоксина при приеме внутрь составляет 60-85%; связывается с белками плазмы крови на 25-30%. Дигоксин метаболизируется в незначительной степени. Большая част (70-80% от принятой дозы) в неизмененном виде выводится почками; период полувыведения 32-48 часов. При заболеваниях мочевыделительной системы клиренс дигоксина снижается, что требует уменьшения дозы.
Дигоксин применяется при наджелудочковых тахиаритмиях (мерцательная аритмия предсердий, пароксизмальная тахикардия); при хронической и острой сердечной недостаточности. Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается через 1-2 ч и достигает максимума в течение 8 часов. При внутривенном введении действие наступает через 20-30 мин и достигает максимума через 3 ч. Действие после прекращения приема препарата при ненарушенной функции почек продолжается от 2 до 7 дней.
Строфантин - сердечный гликозид, выделенный из семян строфанта гладкого (Strophantus gratus) и строфанта Комбе (Strophantus Kombe), вводят внутривенно медленно в растворе глюкозы т.к. практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие препарата начинается через 5-10 мин, достигая максимума через 15-30 мин. Выводится почками в неизмененном виде. Полностью выводится из организма в течение 24 часов. Строфантин оказывает быстрое и короткое действие, превосходит по активности препараты наперстянки. Применяют при острой сердечной недостаточности.
Широта терапевтического действия сердечных гликозидов не велика, поэтому случаи передозировки очень часты. При токсическом действии сердечных гликозидов возникают как сердечные, так и экстракардиальные нарушения.
Основные кардиальные эффекты гликозидной интоксикации :
Аритмии, часто в виде желудочковых экстрасистол,
Частичный или полный предсердно-желудочковый блок,
Фибрилляция (мерцание) желудочков, что зачастую приводит к смерти.
Основные некардиальные эффекты гликозидной интоксикации:
Диспепсия: тошнота, рвота;
Нарушение зрения (ксантопсия) - видение окружающих предметов в желто-зеленом цвете;
Психические нарушения: возбуждение, галлюцинации.
Кроме того, отмечаются утомляемость, мышечная слабость, головная боль, кожные высыпания.
Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют:
Для устранения желудочковых экстрасистол - антиаритмические средства блокаторы натриевых каналов (фенитоин, лидокаин);
При предсердно-желудочковом блоке - атропин;
Для восполнения дефицита ионов магния и калия - препараты калия и магния (калия хлорид, панангин, аспаркам);
Для связывания ионов кальция вводят внутривенно динатриевую соль ЭДТА;
Для восстановления активности Na+, К+-АТФазы - унитиол.
В качестве антидота при интоксикации препаратами наперстянки (дигоксин, дигитоксин) используют препарат антител к дигоксину – Дигибинд.
2. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ СТРУКТУРЫ
Применение препаратов негликозидной структуры при хронической сердечной недостаточности невозможно, так как их длительное применение сопровождается повышением летальности. Поэтому они в основном применяются кратковременно при острой сердечной недостаточности.
К кардиотоническим средствам негликозидной структуры относятся:
а) стимуляторы β - адренорецепторов сердца (β -адреномиметики)
Добутамин (Добутрекс), допамин (Дофамин, Допамин);
б) ингибиторы фосфодиэстеразы
Милринон.
Добутамин - относительно избирательно стимулирует β -адренорецепторы сердца. Повышает силу и частоту сердечных сокращений. Препарат вводят внутривенно (капельно) при острой сердечной недостаточности. Из побочных эффектов возможны: тахикардия, аритмия.
Допамин - препарат дофамина, который является предшественником норадреналина. Он стимулирует β -адренорецепторы сердца и повышает силу и частоту сердечных сокращений. В небольших дозах стимулирует дофаминовые рецепторы, что приводит к расширению сосудов почек, сосудов внутренних органов. В высоких дозах допамин стимулирует α -адренорецепторы, вызывает сужение периферических сосудов и повышение артериального давления.
Назначают допамин при кардиогенном шоке, септическом шоке. Вводят внутривенно капельно. Побочные действия: тошнота, рвота, сужение периферических сосудов, тахикардия, при превышении дозы - аритмии.
Милринон - ингибитор фосфодиэстеразы III (фосфодиэстеразы цАМФ) используют редко вследствие выраженных побочных эффектов. Препарат усиливает сокращение миокарда. Оказывает сосудорасширяющее действие. Показанием к применению является острая сердечная недостаточность. Побочное действие - способность вызывать аритмии (аритмогенное действие).
Препараты:
Дигитоксин (Digitoxinum) - Таблетки по 0,0001 г.; Свечи по 0,00015 г
Дигоксин (Digoxinum) - Таблетки по 0,00025 г. и 0,001 г.
Строфантин К (Strophanthinum К) - Ампулы по 1 мл 0,025% и 0,05% раствора для инъекций
Контрольные вопросы
1. На какие группы подразделяются кардиотоники?
2. Какие эффекты вызывают сердечные гликозиды, действуя на миокард?
3. Назовите препараты сердечных гликозидов?
4. Перечислите показания для назначения дигитоксина?
5. Перечислите побочные действия дигоксина?
6. Назовите основной путь введения строфантина?
7. При какой форме сердечной недостаточности назначают кардиотоники не гликозидной структуры?
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
1. УКАЖИТЕ ГЛИКОЗИДНЫЕ КАРДИОТОНИКИ:
1. амринон
2. дигитоксин
3. добутамин
4. камфара
2. КАКОЙ ЭФФЕКТ ОКАЗЫВАЮТ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ НА СЕРДЦЕ:
1. отрицательный инотропный
2. положительный инотропный
3. положительный хронотропный
4. отрицательный батмотропный
3. ПРИ КАКИХ ПАТОЛОГИЯХ СЕРДЦА НАЗНАЧАЮТ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ:
1. ХЗСН с мерцательной тахиаритмией предсердий
2. ХЗСН с желудочковой тахиаритмией (групповые экстрасистолы)
3. ХЗСН с синусовой брадикардией
4. ХСН при гипертрофической кардиомиопатии
4. ОСНОВНЫЕ КАРДИАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛИКОЗИДНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ:
1. тромбоз артерий сердца
2. инфаркт миокарда
3. развитие недостаточности клапанного аппарата сердца
4. аритмии, часто в виде желудочковых экстрасистол
5. ОТМЕТЬТЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ СВОЙСТВО СТРОФАНТИНА:
6. ОТМЕТЬТЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ СВОЙСТВО ДИГОКСИНА:
1. действие начинается через 5-10 мин
2. с белками плазмы крови связывается на 90-97%
3. биодоступность при приеме внутрь составляет 60-85%
4. период полувыведения составляет 13 -16 дней
7. ОТМЕТЬТЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ СВОЙСТВО ДИГИТОКСИНА:
1. действие начинается через 5-10 мин
2. с белками плазмы крови связывается на 90-97%.
3. биодоступность при приеме внутрь составляет 60-85%
4. период полувыведения составляет 13 -16 дней
8. К НЕГЛИКОЗИДНЫМ КАРДИОТОНИКАМ ОТНОСЯТСЯ ВСЕ ПРЕПАРАТЫ, КРОМЕ:
1. добутамина
2. допамина
3. строфантина (уабаина)
4. милринона
9. ДОБУТАМИН СТУМУЛИРУЕТ:
1. β - адренорецепторы
2. β - адренорецепторы
3. м-холинорецеторы
4. н-холинорецепторы
Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на №+,К+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов (рис. 14.2). Это приводит к нарушению тока Na4 и К+. В итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, a Na+ - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный №+/Са2~-обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2* из саркоплазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов Са2+ в саркоплазме, что и обеспе-
чивает кардиотонический эффект. q Ионы Са2+взаимодействуют с тро-
пониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда (см. рис. 14.2).
Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное1 действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает бради-кардия. Не исключено, что определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механоре-цепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р- Р.
Кроме того, сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромо-тропное"действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовен-трикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал P-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.
В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).
При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом (табл. 14.2). Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя. При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают. При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджас устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено). Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавливаются. Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаросуживающее действие).
Показания к применению сердечных гликозидов
Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности. При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон). Основным препаратом для введения внутрь при хронической сердечной недостаточности является дигоксин. Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при па-роксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Эффективность гликозидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуждения по проводящей системе сердца (см. главу 14.2).
Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицвета) и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда - внутримышечно и ректально. Подкожные инъекции нецелесообразны, так как они могут быть причиной нежелательных реакций - раздражения на месте введения, боли, абсцессов.
Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются неполный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит. С осторожностью следует использовать сердечные гликози-ды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возмож-ность токсического действия этих препаратов. Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде). Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаше это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется карди-альными и экстракардиальными нарушениями. При этом возникают разнообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудоч-ковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений - мерцание желудочков.
Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, рвота1, диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания. Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными глико-зидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид, калий нормин и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам»2. Панагин и аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения. Следует учитывать, что вещества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд мочегонных средств, кортикостероиды), способствуют проявлению кардиотоксичес-кого действия сердечных гликозидов.
Кардиотиноческие средства негликозидной структры
Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах цАМФ и ионов Са2*
1. Средства, стимулирующие р-адренорецепторы Дофамин Добутамин
2. Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон Милринон
Кардиотоническое действие дофамина и добутамина связано со стимуляцией Р-адренорецепторов сердца. При этом активируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания в кардиомиоцитах цАМФ и соответственно уве-личивается концентрация ионов кальция. В итоге - возрастает сила сердечных сокращений.
Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует а- и р-адрено-цепторы. В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции р-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц). Применяется дофамин при кардиоген-ном шоке. Препарат может вызывать тахикардию, аритмию, чрезмерное повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.
Более избирательно действует производное дофамина - добутамин, являющийся р,-адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью. Применяют добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.
Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию и другие побочные эффекты.
Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.
В последние годы ведутся интенсивные исследования, направленные на создание синтетических кардиотонических средств, не вызывающих тахикардии, аритмии и изменений артериального давления. Желательно также, чтобы их положительное инотропное действие сочеталось с улучшением коронарного кровообращения и не повышало потребления сердцем кислорода. Частично этим требованиям удовлетворяют амринон и милринон. Они повышают содержание цАМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы III, т.е. блокируют процесс инактивации цАМФ. Накопление цАМФ способствует повышению концентрации ионов кальция, что и проявляется положительным инотропным эффектом. Таким образом, по механизму действия эти препараты отличаются от сердечных гликозидов и катехоламинов.
Амринон - (производное биспиперидина) повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию. В настоящее время его применяют только кратковременно (внутривенно) при острой сердечной декомпенсации.
Антиангинальные средства
Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде
Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду
Органические нитраты Нитроглицерин Сустак Тринитролонг Нитронг Эринит Нитросорбид Изосорбида мононитрат Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа Верапамил Дилтиазем Нифедипин Активаторы калиевых каналов Никорандил Разные средства Амиодарон
В-Адреноблокаторы Коронарорасширяющие средства
Анаприлин миотропного действия
Талинолол Дипиридамол
Атенолол
Метопролол
Брадикардические препараты Средства рефлекторного действия,
Ивабралин устраняющие коронаросназм
Апинидин Валидол
Фалипамил
Следует однако отметить, что фармакотерапия стенокардии носит комплексный характер. Поэтому, помимо указанных антиангинальных средств, применяются и другие вещества с иной направленностью действия. Могут быть названы следующие группы лекарственных средств, используемые при данной патологии.
Средства, нормализующие нарушенный баланс между потребностью сердца в кислороде и его доставкой.
Кардиопротекторные средства.
Средства, препятствующие тромбообразованию (см. главу 19.1).
Гиполипидемические средства (см. главу 22).
Психотропные средства (см. главы 11.2 и 11.4).
Из этих данных следует, что антиангинальный эффект нитроглицерина в значительной степени связан с его экстракардиальным влиянием. Основной причиной устранения приступа стенокардии являются снижение нитроглицерином венозного, а также артериального давления и соответственно уменьшение венозного возврата и сопротивления току крови и в итоге понижение пред- и постнагрузки на сердце. В свою очередь это ведет к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде. В этих условиях имеющийся уровень кровоснабжения и оксигенации становится вполне адекватным и состояние гипоксии устраняется. По чувствительности сосудов к нитроглицерину они располагаются в следующем порядке: вены > артерии > артериолы и капиллярные сфинктеры.
В отношении механизма релаксации гладких мышц сосудов показано, что нитроглицерин действует подобно эндотелиальному релаксируюшему фактору (N0). В организме из нитроглицерина (и других нитратов) высвобождается окись азо та, из которой образуются S-нитрозотиолы. Эти соединения активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу. Последнее вызывает снижение содержания цитозольных свободных ионов Са2+, что приводит к релаксации гладких мышц сосудов (рис. 14.7).
Важно, что нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда. Это происходит благодаря ряду эффектов. Так, уменьшение диас-толического напряжения стенки желудочков улучшает кровоснабжение субэндо-кардиальной части миокарда. Положительную роль играет уже отмеченное расширение крупных коронарных сосудов. Особенно благоприятное значение имеет их расширение на месте окклюзии1. Кроме того, установлено, что нитроглицерин улучшает коллатеральное кровообращение, а также блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов (схема 14.2.).
Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга, внутренних органов, сетчатки. Являясь спазмолитиком миотропного действия, он уменьшает тонус гладких мышц внутренних органов (пищеварительного тракта, бронхиол и др.).
Из нежелательных эффектов он может вызывать рефлекторную тахикардию (компенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления), головную боль, головокружение. Эти явления особенно выражены после первых при-емов препарата. Интенсивность головной боли в последующем снижается и она перестает возникать. При применении нитроглицерина, особенно при его передозировке, возможно чрезмерное снижение артериального давления вплоть до коллапса. Привыкание к нитроглицерину возникает лишь в случае его длительного непрерывного применения (например, при внутривенной инфузии привыкание развивается в течение 24 ч). При периодическом использовании препарата это не имеет практического значения.
Быстро и кратковременно действующий нитроглицерин предназначен для купирования уже возникшего приступа стенокардии. Его вводят обычно под язык в таблетках, или капсулах (последние содержат масляный раствор нитроглицерина; капсулу следует раздавить зубами), или в виде спиртового раствора (по 1-2 капли на кусочке сахара). Нитроглицерин быстро всасывается (действие его начинается через 2-3 мин) и устраняет (купирует) приступ стенокардии. Эффект непродолжителен (до 30 мин). Имеется также лекарственная форма нитроглицерина для внутривенного введения, которую используют по экстренным показаниям при неэффективности других препаратов (а также при инфаркте миокарда, если нет выраженной гипотензии). Кроме того, выпускается нитроглицерин в баллончиках для ингаляционного введения.
Препараты нитратов пролонгированного действия
Для предупреждения приступов стенокардии применяют препараты нитроглицерина пролонгированного действия. Созданы особые микрокапсулирован-ные и другие лекарственные формы, обеспечивающие его постепенное всасывание. Одним из таких препаратов является сустак - нитроглицерин в виде постепенно растворяющихся таблеток, которые принимают внутрь. Действие начинается через 10-15 мин и сохраняется в течение нескольких часов (около 4 ч). Побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем при приеме нитроглицерина. Аналогичным по продолжительности действия (3-4 ч) является тринитролонг. Его наносят в виде полимерной пластинки на десну. Более продолжителен эффект нитрон га (до 7- 8 ч). Принимают его внутрь в таблетках. Длительное действие оказывает 2% мазь нитроглицерина. Эффект наступает через 15-30 мин и продолжается до 5 ч. Используют также пластыри с нитроглицерином. Следует учитывать, что при применении пластыря с нитроглицерином, обеспечивающего постоянное поступление препарата в организм, привыкание развивается быстро - в течение 8-24 ч. Поэтому пластырь оставляют не более чем на 12 ч (обычно на 8-10 ч), затем делают интервал в 12 ч. Это обеспечивает сохранение эффективности нитроглицерина в указанной лекарственной форме.
Привыкание, а также лекарственная зависимость могут возникать у сотрудников фармацевтических и военных предприятий, работающих с нитроглицерином.
К нитратам длительного действия относятся также нитросорбид (изосорбида динитрат)1, эринит (пентаэритритил тетранитрат, нитропен-тон) и изосорбида мононитрат (моночинкве). Их эффективность несколько меньше, чем про-лонгированных препаратов нитроглицерина. При приеме внутрь действие наступает примерно через 30 мин и продолжается 1-4 ч. Для нитросорбида и изосорбида мононитрата выпускаются и таблетки пролонгированного действия (6-8 ч). Препараты связываются с белками плазмы крови. Переносятся хорошо. Побочные эффекты аналогичны таковым для нитроглицерина, но выражены в меньшей степени. Возможны диспепсические явления. При длительном применении возникает привыкание. Отмечено перекрестное привыкание к нитратам.
Препараты, стимулирующие деятельность сердца, нередко подразделяются на:
1. Сердечные гликозиды.
2. Препараты «негликозидной» структуры.
Исходя из механизма действия, кардиотонические средства можно представить следующими группами.
I. Средства, повышающие внутриклеточное содержание ионов Са
1. Ингибиторы Na + , К + -АТФазы Сердечные гликозиды:
Дигоксин Целанид Строфантин Коргликон
2. Средства, повышающие содержание цАМФ А. За счет рецепторной активации адренилатциклазы
Средства, стимулирующие β 1 -адренорецепторы: Дофамин Добутамин Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III Амринон Милринон II. Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са Левосимендан
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца. Сердечные гликозиды используются при лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца, поражениях миокарда разной этиологии, при нарушениях ритма сердечных сокращений.
Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и сахаров (гликона 1). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксо- зой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. (см. структуры). Число сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4.
Иногда к сахаристой части присоединен ос- таток уксусной кислоты. Кардиотонический эффект связывают с агликоном. Что касается роли сахаристой части, то от нее зависят растворимость гликозидов и их фиксация в тканях. Гликон влияет также на активность и токсичность соединений.
Сердечные гликозиды легко подвергаются гид- ролизу (энзиматическому, кислотному, щелочному). Отмечено, что в самих растениях имеются ферменты, гидролизующие сердечные гликозиды. Последним объясняется возможность гидролитического расщепления первичных (генуинных 2) гликозидов в самом лекарственном сырье в пери-
В. УИТЕРИНГ (1741-1799). Внедрил в практическую медицину препараты наперстянки (1785).
1 От греч. glykys - сладкий.
2 От греч. genos - род, происхождение.
од его хранения или подготовки к обработке. Для предупреждения этого процесса ферменты можно ингибировать.
Основные пути химического превращения ряда сердечных гликозидов, содержащихся в соответствующих растениях, показаны на схеме 14.1. Они используются в фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов сердечных гликозидов (особенно более стойких вторичных гликозидов).
В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:
Наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea; рис. 14.1) - дигитоксин;
Наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид);
Схема 14.1. Распад гликозидов наперстянки, строфанта, ландыша
Строфанта Комбё (Strophanthus Komb é)- строфантин К 1 ;
Ландыша (Convallaria) - коргликон;
Горицвета (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.
Источники получения сердечных гликозидов, применяемые препараты и их действующие начала приведены в табл. 14.1 2 . Наибольший интерес представляют индивидуальные гликозиды. Простые, галеновы и новогаленовы препараты утрачивают свое значение.
Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевти- ческом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное 3 действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение стано-
Рис. 14.1. Наперстянка пурпуровая - Digitals purpurea L. (содержит первичные гликозиды наперстянки - пурпуреагликозиды А и В, которые в процессе высушивания растения превращаются во вторичные гликозиды - дигитоксин и гитоксин).
Таблица 14.1. Растения и препараты, содержащие сердечные гликозиды
1 Смесь гликозидов из семян строфанта Комбе (в основном β-строфантина К и К-строфантозида).
2 Более полную таблицу см. в 1-м и 2-м изданиях этого учебника (1980, 1981).
3 От греч. is (род. п. inos) - волокно, мускул, tropos - направление.
вится более энергичным и быстрым. На ЭКГ это проявляется укорочением интервала Q-T; со стороны желудочкового комплекса типичны также снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца T.
При сердечной недостаточности сердечные гликозиды заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).
Примечание. Структуру дофамина и добутамина см. в главе 4.
Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа + ,К + -АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов (рис. 14.2). Это приводит к нарушению тока Na + и К + . В итоге содержание К + внутри кардиомиоцитов снижается, а Na + - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na + уменьшается, что понижает трансмембранный Na + /Са 2+ -обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са 2+ , что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са 2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са 2+ из сарко- плазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов
Рис. 14.2. Предполагаемый механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов. а-в - этапы действия сердечных гликозидов; ми- нус - угнетающее действие; () - повышение содержания ионов; (↓) - снижение содержания ионов.
Са 2+ в саркоплазме, что и обеспе- чивает кардиотонический эффект. Ионы Са 2+ взаимодействуют с тро- пониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда (см. рис. 14.2).
Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное 1 действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия. Не исключено, что опре- деленную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р-Р.
Кроме того, сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блужда- ющий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромо- тропное 1 действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.
1 От греч. chronos - время.
2 От греч. dromos - путь, дорога.
В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).
Судя по опытам на животных, в малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное 1 действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца.
Таким образом, возбудимость и автоматизм - два различных параметра, которые изменяются под влиянием сердечных гликозидов неоднозначно. Изменение автоматизма и возбудимости связано с прямым действием сердечных гликозидов на миокард.
При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом (табл. 14.2). Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при
Таблица 14.2. Эффекты сердечных гликозидов при сердечной недостаточности
1 От греч. bathmos - порог.
декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя. При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают. При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджа с устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено). Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавливаются. Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаросуживающее действие).
Функция почек в результате благоприятного влияния сердечных гликозидов на кровообращение нормализуется. Диурез увеличивается. Имеются данные о том, что препараты наперстянки и строфанта оказывают и прямое действие на почки, уменьшая реабсорбцию ионов натрия. Однако это имеет второстепенное значение.
Повышение диуреза способствует выведению из организма избыточной жидкости. Последнее облегчает условия гемодинамики, так как вследствие уменьшения объема циркулирующей крови снижается нагрузка на сердце. Кроме того, уменьшается или полностью исчезает отек тканей.
До сих пор речь шла об общих свойствах сердечных гликозидов. Вместе с тем разные препараты имеют и определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики веществ.
По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно. При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов (галеновых, новогаленовых и др.) используют биологическую стандартизацию. В этом случае активность сердечных гликозидов наиболее часто обозначают лягушачьими единицами действия (ЛЕД 1).
Для примера приведены требуемая активность лекарственного сырья, содержащего ряд сердечных гликозидов, и активность индивидуальных гликозидов.
1 г листьев наперстянки содержит 50-66 ЛЕД
1 г травы горицвета содержит 50-66 ЛЕД
1 г травы ландыша содержит 120 ЛЕД
1 г семян строфанта содержит 2000 ЛЕД
Индивидуальные гликозиды
1 г дигитоксина содержит 8000-10 000 ЛЕД
1 г целанида содержит 14 000-16 000 ЛЕД
1 г конваллятоксина содержит 63 000-80 000 ЛЕД
1 г строфантина К содержит 44 000-56 000 ЛЕД
Таким образом, биологическая активность строфантина К и конваллятоксина (гликозид ландыша) значительно выше, чем гликозидов наперстянки - дигитоксина и целаида.
В клинике об активности сердечных гликозидов можно судить по равноэффективным дозам при их внутривенном введении.
Различия сердечных гликозидов заключаются также в длительности латентного 2 периода действия и скорости нарастания эффекта. Так, при внутривенном введении строфантин и конваллятоксин начинают действовать на сердце через 5-10 мин, а целанид - через 5-30 мин. При введении дигоксина внутрь эффект
1 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия (подробности методик см. в Государственной фармакопее).
2 От лат. latens - скрытый.
развивается через 30 мин, а при приеме дигитоксина - примерно через 2 ч (табл. 14.3).
При применении веществ в равноэффективных дозах и одинаковом пути их введения (внутривенном) максимальный эффект особенно быстро наступает у строфантина и конваллятоксина 1 (через 30 мин-1,5 ч), далее следуют целанид и дигоксин (1-5 ч), затем - дигитоксин (4-12 ч). Следовательно, даже среди препаратов наперстянки скорость развития эффекта неодинакова. По скорости развития кардиотропного эффекта сердечные гликозиды можно представить следующим рядом: строфантин = конваллятоксин > целанид > дигоксин > дигитоксин.
Длительность кардиотонического влияния сердечных гликозидов определяется скоростью их инактивации в организме, связыванием с белками плазмы и скоростью выведения (см. табл. 14.3). Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в течение суток или несколько дольше. Особенно продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой дигитоксин (элиминация длится 2-3 нед). Промежуточное положение занимают гликозиды наперстянки шерстистой дигоксин и целанид (время их выведения 3-6 дней).
Важной характеристикой сердечных гликозидов является их способность к кумуляции. Чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем больше они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т.е. о накоплении самого вещества в организме. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина. Связано это с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (t 1/2 ≈ 160 ч). В меньшей степени кумулируют дигоксин (t 1/2 ≈ 34-36 ч) и целанид.
Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 ч, поэтому при его применении кумуляция выражена в небольшой степени. По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин рас-
Таблица 14.3. Сравнительная характеристика ряда сердечных гликозидов наперстянки и строфанта
1 Это относится и к новогаленовому препарату коргликону, одним из действующих начал которого является конваллятоксин.
полагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин. Препараты горицвета и ландыша кумулируют еще меньше, чем строфантин.
Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90- 95%) и дигоксин (50-80%), хорошо - целанид (20-40%). Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются. Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин). Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).
После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы. Таким образом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.
Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (например, дигоксин на 30-35%, строфантин менее чем на 5%).
Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в печени. Один из основных принципов химического превращения заключается в том, что они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до образования несахаристой части (агликона, или генина). Кроме того, могут происходить их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).
Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются). При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.
Дигитоксин выделяется преимущественно в виде метаболитов и конъюгатов. Дигоксин лишь в небольшой части подвергается химическим превращениям. Строфантин выделяется в неизмененном виде.
Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности. При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон). Основным препаратом для введения внутрь при хронической сердечной недостаточности является дигоксин. Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Эффективность гликозидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуждения по проводящей системе сердца (см. главу 14.2).
Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицвета) и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда - внутримышечно и ректально. Подкожные инъекции нецелесообразны, так как они могут быть причиной нежелательных реакций - раздражения на месте введения, боли, абсцессов.
Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются неполный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит. С осторожностью следует использовать сердечные гликозиды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возможность токсического действия этих препаратов. Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде).
Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. При этом возникают разнообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудочковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений - мерцание желудочков.
Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, рвота 1 , диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания.
Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид, калий нормин и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам» 2 . Панагин и аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения. Следует учитывать, что вещества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд мочегонных средств, кортикостероиды), способствуют проявлению кардиотоксического действия сердечных гликозидов.
При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон, оказывающие противоаритмическое действие (см. главу 14.2). При предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин.
При интоксикации сердечными гликозидами могут быть также использованы моноклональные антитела. Так, к числу антидотов дигоксина относится один из таких препаратов Digoxin immune fab (Digibind).
Некоторый положительный эффект при интоксикации сердечными гликозидами дает также содержащий в своей молекуле сульфгидрильные группы унитиол. По-видимому, это связано с тем, что он реактивирует транспортную АТФазу клеток миокарда, ингибированную сердечными гликозидами. Однако применяют его редко.
Исходя из того что в действии сердечных гликозидов принимают большое участие ионы кальция, предложено использовать препараты, связывающие ионы кальция и понижающие их содержание в сыворотке крови. Такими свойствами обладают динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (динатриевая соль ЭДТА, динатрия эдетат, Na 2 ЭДТА, трилон Б), а также цитраты.
Вводят динатриевую соль ЭДТА внутривенно при аритмиях, возникающих при отравлении сердечными гликозидами. Однако эффект выражен в небольшой степени и непродолжителен, поэтому применяют ее редко.
1 Тошнота и рвота, наблюдаемые при введении препаратов наперстянки, связаны главным образом с возбуждением пусковой зоны центра рвоты и частично - с раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта.
2 Следует, однако, учитывать, что содержание ионов калия в панангине (0,158 г калия аспарагината в 1 таблетке) и в таблетках «Аспаркам» (0,175 г калия аспарагината в 1 таблетке) при обычном дозировании этих препаратов недостаточно для устранения токсического действия сердечных гликозидов. Калий-нормин содержит в одной таблетке 1 г калия хлорида.
©2015-2019 сайт
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2016-04-02
Кардиотонические средства усиливают сокращения сердца.
1. сердечные гликозиды
2. препараты «негликозидной» структуры.
Сердечные гликозиды
1) усиливают сокращения,
2) урежают сокращения,
Усиление сокращений миокарда
Урежение сокращений сердца
При сердечной недостаточности
Дигоксин -
Дигитоксин
Строфантин и коргликон
Кардиотонические средства негликозидной структуры: β -Адреномиметики .
1. Средства, стимулирующие в1-адренорецепторы: дофамин, добутамн.
2. Ингибиторы фосфодиэстеразы: амринон, милринон.
Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, являясь предшественником НА стимулирует а- и в-адренорецепторы. Оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции в1-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц).
Применяется дофамин при кардиогенном шоке.
Побочные эффекты : тахикардия, аритмия, чрезмерное повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.
Более избирательно действует добутамин , являющийся в1-адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью.
Применяют добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.
Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию. Вводят в/в путем инфузии.
Амринон - повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию. Потребность сердца в кислороде он не увеличивает, на ритм сердечной деятельности и артериальное давление в терапевтических дозах существенно не влияет.
Механизм положительного инотропного действия: повышение содержания свобод ных ионов кальция и цАМФ в клетках миокарда.
Применяют : при сердечной недостаточности, не поддающейся обычной терапии сердечными гликозидами.
Побочные эффекты (тромбоцитопению, тошноту, рвоту, желтуху, гипотензию и др.),
Аналогичным по структуре и действию является препарат милринон . Он активнее амринона, не вызывает тромбоцитопению.
Сердечные гликозиды (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты). Средства, применяемые при интоксикации сердечными гликозидами.
Сердечные гликозиды - вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие и используются при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда.
Сердечные гликозиды, действуя на сердце:
1) усиливают сокращения,
2) урежают сокращения,
3) затрудняют атриовентрикулярную проводимость,
4) повышают автоматизм волокон Пуркинье.
Усиление сокращений миокарда (положительное инотропное действие) связано с тем, что сердечные гликозиды ингибируют Na + ,K + -ATФaзy (конкурируют с ионами К + за места связывания Na + ,K + - ATФaзы) - Мg 2+ -зависимый тиоловый фермент клеточной мембраны кардиомиоцитов. Na + ,K + -ATФaзa способствует транспорту ионов Na + из клетки и ионов К + в клетку. При действии сердечных гликозидов в связи с ингибированием Na + ,K + - ATФaзы содержание Na + в кардиомиоцитах повышается, а содержание К + снижается.
Урежение сокращений сердца (отрицательное хронотропное действие) связано с тем, что при действии сердечных гликозидов повышается тонус вагуса, который оказывает тормозное влияние на автоматизм синоатриального узла. При действии сердечных гликозидов возникает кардио-кардиальный рефлекс: возбуждение по афферентным волокнам поступает в центры блуждающих нервов и по эфферентным волокнам вагуса возвращается к сердцу.
С повышением тонуса вагуса связывают и затруднение атриовентрикулярной проводимости (отрицательное дромотропное действие).
Повышение автоматизма волокон Пуркинье объясняют снижением концентрации К + в цитоплазме кардиомиоцитов. При этом ускоряется течение медленной диастолической деполяризации, которая обусловлена входом Na + , но протекает медленно в связи с выходом из клетки К + ;
При сердечной недостаточности сердечные гликозиды усиливают сокращения сердца и делают их более редкими (устраняют тахикардию). Ударный и минутный выброс сердца при этом увеличиваются; улучшается кровоснабжение органов и тканей, устраняются отеки.
Дигоксин - применяют в основном при хронической сердечной недостаточности. При тахиаритмической форме мерцательной аритмии дигоксин нормализует сокращения желудочков в связи с угнетением атриовентрикулярной проводимости.
При назначении внутрь препарат действует через 1-2 ч; максимум действия - через 5~8 ч; общая продолжительность действия - 2-4 дня.
Дигитоксин - гликозид наперстянки пурпуровой. Отличается медленным и длительным действием. Препарат назначают внутрь. При повторном систематическом приеме дигитоксина возможна его материальная кумуляция.
Строфантин и коргликон превосходят по активности препараты наперстянки, действуют быстрее и менее продолжительно. Иногда применяются при острой сердечной недостаточности; вводятся внутривенно медленно в растворе глюкозы. При назначении внутрь не эффективны.
Токсическое действие сердечных гликозидов проявляется относительно часто, так как терапевтическая широта препаратов мала. При передозировке сердечных гликозидов возникают экстрасистолы. Сердечные гликозиды затрудняют АВ проводимость и в больших дозах могут вызывать АВ блок.
При передозировке сердечных гликозидов возможны также: тошнота, рвота, диарея, нарушения зрения, беспокойство, психотические реакции.
Применяют сердечные гликозиды: при острой и хронической сердечной недостаточноти. При острой СН вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон).
Противопоказания : неполный АВ блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит.
Средства, применяемые при интоксикации сердечными гликозидами.
Токсическое действие сердечных гликозидов проявляется относительно часто, так как терапевтическая широта препаратов мала. При передозировке сердечных гликозидов возникают экстрасистолы. Одиночные, парные, групповые. Наиболее тяжелая форма аритмий, которую могут вызывать сердечные гликозиды - фибрилляция желудочков. Аритмогенное действие сердечных гликозидов объясняют развитием деполяризации сразу после окончания потенциала действия (поздняя постдеполяризация; связана с повышением уровня Са 2+ в цитоплазме кардиомиоцитов).
Сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярную проводимость и в больших дозах могут вызывать атриовентрикулярный блок.
Токсические эффекты сердечных гликозидов более выражены на фоне гипокалиемии и гипомагниемии, а также при повышении уровня кальция.
При передозировке сердечных гликозидов возможны также: тошнота, рвота (возбуждение хеморецепторов триггер-зоны рвотного центра), диарея, нарушения зрения, беспокойство, психотические реакции.
Отмена препарата, уменьшение его дозы, ряд физиологических антагонистов.
Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют препараты калия (ионы К + препятствуют связыванию гликозидов с Na + ,К + -АТФазой) и магния (Na + ,K + - АТФаза - Mg 2+ -зависимый фермент). Растворы калия хлорида вводят внутривенно. Панангин, аспаркам (содержат калия аспарагинат и магния аспарагинат) назначают внутрь и внутривенно. Кроме того, внутривенно вводят динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na 2 ЭДТА; трилон Б), которая связывает ионы Са 2+ . Препарат антител по отношению к дигоксину - дигибинд вводят внутривенно в изотоническом растворе в течение 30-60 мин.
При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон – противоаритмическое действие.
При АВ блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин .
