Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - заболева­ние, обусловленное приобретенным клональным расстройством гемопоэтических стволовых клеток и характеризующееся неста­бильностью клеточных мембран клеток клона с повышенной их чувствительностью к комплементу, основным проявлением кото­рого является хронический внутрисосудистый гемолиз с гемогло- бинурией и развитием анемии.

Этиопатогенез. Причиной возникновения патологического кло­на является мутация в РЮ-А гене (01усо8у1рЬо8рЬа1:ЫуНпом1:о1§1у- сап сошр1ешеп1а11оп дгоир А), располагающемся на Х-хромосоме. Это ведет к неспособности клеток продуцировать гликозилфосфа- тидилинозитольный якорь, общий для ряда протеинов на мембра­не клеток (СБ59, СБ58, СБ14 и других), способных подавлять активность поздних компонентов комплемента. В итоге снижения экспрессии комплементинактивирующих протеинов увеличивает­ся чувствительность клеток к комплементу. Таким образом, эрит­роциты, лейкоциты и тромбоциты больных с ПНГ обладают ано­мально повышенной чувствительностью к комплементу нормаль­ной активности. Мутации в Х-связанном гене, который кодирует фермент, необходимый на первом этапе биосинтеза гликозилфос- фатидилинозитольных якорей, дает преимущество выживаемости патологическому клону за счет того, что клетки становятся устой­чивы к апоптотической гибели (Вуд М., Банн П., 2001). Многими исследователями отмечено наличие различных по иммунофеноти- пическим характеристикам клеток эритроидной линии у больных ПНГ с выделением двух-трех типов клеток, а также расхождения в частоте встречаемости клеток ПНГ-фенотипа (то есть с нарушен­ной экспрессией СР1-связанных протеинов) среди эритроидных и гранулоцитарных клеток у одного и того же больного. Такие зако­номерности, выявленные у больных ПНГ, позволяют предполагать наличие у них более одного клона с характерными для данного заболевания особенностями (РаЫееш^ап К. е! а1., 2000). Это пред­положение подтверждается и данными исследований характера мутаций в РЮ-А гене, которые могут быть представлены в различ­ных вариантах и сочетаниях, вследствие чего часто сосуществуют несколько патологических клонов (Рау1и I. е! а1., 1998).

Эритроциты у больных ПНГ в зависимости от их чувствитель­ности к комплементу делятся на три типа: с нормальной реакцией на комплемент (тип I), с умеренно повышенной чувствительнос­тью (тип II) и эритроциты, наиболее подверженные гемолизу с чувствительностью, в десятки раз превышающей чувствительность нормальных клеток (тип III). У абсолютного большинства боль­ных имеется смешанный тип клеток с наличием эритроцитов типа I и II (РаЫееш^ап К. е! а1., 2000). Гемолиз эритроцитов при ПНГ происходит внутри сосудов, где свободный гемоглобин связывает­ся белком сыворотки - гаптоглобином и бета-глобулином гемо- пексином, данный комплекс в дальнейшем разрушается в рсти- кулоэндотелиальной системе. Гемолиз при ПНГ обычно столь зна­чителен, что в конце концов связывающая способность гаптогло- бина и гемопексина исчерпывается, образуется метгемальбумин. Высвобождаемое вследствие массивного внутрисосудистого рас­пада эритроцитов большое количество гемоглобина и железа не может быть полностью захвачено клетками ретикулоэндотелиаль- ной системы, и это проявляется гемоглобинурией и гемосидерин- урией.

Нейтрофилы больных ПНГ также обладают повышенной чув­ствительностью к литическому действию комплемента, однако средняя продолжительность их жизни существенно не снижается. Нарушена преимущественно функциональная активность нейтро- фильных гранулоцитов со снижением способности к фагоцитозу, хемотаксису, бактерицидное™. Дефицит СРЬсвязанных протеи­нов при ПНГ более выражен на миелоидных клетках и значитель­но менее значим у лимфоидных, но имеются определенные нару­шения и в отношении функции лимфоцитов. Так, выявляется сни­жение уровня иммуноглобулина С, нарушение процессов апоптоза, реакции гиперчувствительности замедленного типа и ряд других функциональных нарушений (Бе8з1ег М. е! а!.. 2002). Все это ведет к повышенной подверженности пациентов к различным инфекци­онно-воспалительным заболеваниям. Нередко наблюдаемая при ПНГ нейтропения в большей степени бывает связана с гипоплази­ей костного мозга. Тем более что при данном заболевании в опреде­ленной части случаев встречаются пшопластические варианты с пониженной функциональной активностью костного мозга и тен­

денцией к панцитопенни. В последние десятилетия выделяют даже отдельный вариант ПНГ, так называемый синдром апластическая анемия/пароксизмальная ночная гемоглобинурия (АА/ПНГ). По всей видимости, между этими двумя заболеваниями существуют определенные патогенетические связи (не вполне понятные на се­годняшний день) (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995; ТюЬеШ А. е! а1., 1988; 8Ьге$епте1ег Н. е! а1., 1995).

Тромбоциты при болезни Маркиафавы-Микели характеризу­ются повышенной чувствительностью к активации под воздействи­ем комплемента и индукторов агрегации, что ведет к повышенной частоте тромбоэмболпческих осложнений при данном заболева­нии (Шиффман Ф. Д., 2000).

Клиническая картина. Заболевание выявляется преимуще­ственно у людей молодого возраста и обычно протекает в виде гемолитических кризов, которые могут провоцироваться повышен­ной физической нагрузкой, инфекциями, вакцинациями, приемом некоторых препаратов (аскорбиновой кислоты, иногда - препара­тов железа и гепарина) и т. д. Основными проявлениями болезни являются слабость, острые приступы болей в поясничной области как следствие внутрисосудистого гемолиза, боли в животе и голов­ные боли. У больных, как правило, отмечается сочетание бледнос­ти и желтушностп кожи. При длительном течении заболевания у большинства пациентов определяется умеренная гепато- и спле- номегалия.

Особенностью данной патологии является то, что гемоглобин­урия с потемнением мочи (иногда до черного цвета) наблюдается преимущественно в ночное время и утром. В течение дня последу­ющие порции мочи становятся все более светлыми.

У больных ПНГ могут возникать тромбоз печеночных вен или нижней полой вены (синдром Бадда-Киари), нарушение микро­циркуляции в брыжеечных сосудах и портальной системе.

Возможны проявления кровоточивости, связанные с тромбоци- топенией, и (или) варикозные кровотечения из измененных вен пищевода и др.

Нередко отмечается нарушение функции ночек, особенно в пе­риод гемоглобинурических кризов.

У некоторых больных бывает рекуррентная бактериальная ин­фекция, и 10% смертей связывают с инфекциями (Вуд М., Банн П.,

Могут встречаться длительные спонтанные ремиссии.

Диагностика. Пароксизмальную ночную гемоглобинурию сле­дует заподозрить у больных с необъяснимым гемолизом в анамне­

зе, наклонностью к цитопении и костномозговой гипоплазии и тром­ботическими эпизодами.

Число ретикулоцитов обычно повышено, и по мазкам перифе­рической крови эритроциты морфологически не отличаются от нормы.

Вследствие гемолиза часто в крови присутствуют нормо- бласты, отмечается полихроматофилия. Осмотическая резистент­ное 1 ь эритроцитов не изменена. В результате значительных потерь железа с мочой у больных ПНГ высока вероятность развития де­фицита железа, и тогда эритроциты приобретают вид, характер­ный для ЖДА, - гипохромных с наклонностью к микроцитозу.

Число лейкоцитов и тромбоцитов часто снижено. Может на­блюдаться и ианцптонения различной степени выраженности. Од­нако, в отличие от апластической анемии, наряду с цитопенией обычно возникает ретикулоцитоз.

В костном мозге выявляется эритроидная гиперплазия. Неред­ко определяются гипоплазия костного мозга, сниженное содержа­ние сидероцитов и сидеробластов.

В сыворотке крови повышено количество билирубина, свобод­ного гемоглобина и метгемоглобина. Присутствую! признаки внут- рисосудистого гемолиза, то есть снижение или отсутствие гапто- глобина (норма - гемоглобинсвязывающая способность 200­2000 мкг/"л), повышение ЛДГ, повышенный уровень свободного гемоглобина и железа в моче. Низкие уровни гаптоглобина по­стоянно наблюдаются при внутрисосудистом гемолизе, но также бывают в случаях внесосудистого гемолиза, особенно хрониче­ского. Поскольку гаптоглобин является и острофазовым реаген­том, то наиболее информативно его резкое снижение или отсут­ствие. В анализах мочи могут определяться гематурия и нротепн- урия. Постоянными признаками, имеющими диагностическое зна­чение, являются гемосидеринурия и выявление кровяного детрита в моче.

Исследование больного на наличие признаков ПНГ-фенотипа включает в себя пробы на повышенную чувствительность клеточ­ных мембран к комплементу (проба Хема, сахарозный тест) и ис­следования методом проточной цитометрии с моноклональными антителами к СР1-якорным протеинам.

Эритроциты при ПНГ гораздо более чувствительны к гемолизу после активации нормального комплемента в сыворотке, чем нор­мальные клетки. Активация комплемента может быть получена при слабом подкислении сыворотки (тест или проба Хема с кис­лотным гемолизом при рН 6,4) или при уменьшении ионной силы сыворотки за счет использования сахарозы для поддержания ак­тивности комплемента (сахарозный тест на гемолиз или тест Харт­мана). Второй тест более чувствителен и менее специфичен, чем тест Хема. Источником комплемента в указанных тестах служит сыворотка донора, к которой добавляют эритроциты больного.

Ранним и достоверным признаком ПНГ-фснотипа является экспрессия СРЬсвязанных протеинов: экспрессию СБ 14 и СБ48 определяют на моноцитах, СБ16 и СБббЬ - на гранулоцитах, СБ48 и СБ52 г- на лимфоцитах, СБ55 и СБ59 - на эритроцитах, СБ55, СБ58 и СБ59 - на тромбоцитах (8ЬиЬег! I. е! а1, 1991; 8Ьге$еп- те1ег Н. е! а1., 1995). Пониженная их экспрессия свидетельствует в пользу болезни Маркиафавы-Микели.

Дифференциальный диагноз проводят с другими видами гемо­литических анемий, а при цитопеническом варианте ПНГ - с ап- ластической анемией.

Лечение. При ПНГ единственным радикальным средством тера­пии может быть трансплантация костного мозга (ТКМ), при прове­дении которой для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) используется циклоспорин А, в остальном лече­ние сводится к предотвращению осложнений заболевания.

В период гемолитических кризов проводится инфузионная дез- интоксикационная терапия. В связи с массивным гемолизом и раз­витием глубокой анемии при ограниченных компенсаторных воз­можностях у значительной части больных нередко возникает необходимость в проведении заместительной гемокомпонентной терапии. При этом используются трансфузионные среды, не со­держащие плазму с комплементом: отмытые или размороженные эритроциты.

Иногда бывает эффективно применение кортикостероидов в до­зах 20-40 мг в сутки, андрогенов-оксиметолон в дозе 10-50 мг в сут­ки или других аналогичных препаратов, особенно при костномозго­вой гипоплазии (Воробьев П. А., 2001; Гусева С. А. и др., 2001).

Должны активно лечиться тромботические осложнения, мно­гим больным постоянно необходимы антикоагулянты. Причем в данном случае предпочтение, по возможности, отдается антикоа­гулянтам непрямого действия, поскольку они не вызывают актива­ции комплемента (Гусева С. А. и др., 200-1). При явных признаках железодефицитного состояния необходимы соответствующая кор­рекция диеты и прием железосодержащих препаратов с индивиду­альным подбором медикаментов, учитывая их переносимость па­циентом.

Предпринимались попытки лечения больных, страдающих ПНГ, антитимоцитарным глобулином (АТГ). При этом отмечалось умень­шение числа гранулоцитов с ПНГ-фенотипом, снижение трансфу- зионной зависимости и снижение активности гемолиза. Положи­тельный эффект АТГ связывают, в частности, с его комплементак- тивирующей активностью, за счет чего происходит элиминация клеток патологического клона (ЕЪепЫсЫег С. Р. е! а1., 1996). Одна­ко эффект обычно неполный и нестойкий.

Имеются сведения, указывающие на положительный опыт при­менения циклоспорина-А в дозах 5-10 мг/кг в день как средства самостоятельной терапии у больных ПНГ. При этом отмечается определенная положительная динамика в виде отсутствия ранее наблюдавшихся гемолитических кризов и уменьшения потребнос­ти в трансфузиях отмытых эритроцитов, но с сохранением вялоте­кущего гемолиза и умеренной анемии. Механизм положительного действия этого препарата при данной патологии остается неясным, и нет единого мнения о целесообразности его применения у боль­ных ПНГ. Возможно, имеет место блокирование циклоспорином программы апоптоза в клетках кроветворной системы. Более эф­фективно использование и АТГ, и циклоспорина при АА/ПНГ- синдроме. У больных этой категории под влиянием циклоспорина в большинстве случаев улучшаются гематологические параметры, снижается транс фузионная зависимость, повышается доля нейт­рофилов с нормальной экспрессией СР1-связанных протеинов (уап Катр Н. е! а1., 1995; ЕЪепЫсЫег С. Р. е! а1., 1996).

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) была впервые описана в 1928 году двумя исследователями (независимо друг от друга), в честь которых и получила современное название «болезнь Маркиафавы-Микели». Сегодня многие авторы обращают внимание на то, что исторически устоявшийся и часто употребляемый диагноз «пароксизмальная ночная гемоглобинурия» является, по сути, неудачным, так как в клинической картине этого заболевания отсутствует судорожный (пароксизмальный) компонент, а гемоглобинурия (присутствие гемоглобина в составе мочи) не входит в число обязательных, облигатных симптомов. В Международной классификации болезней болезнь Маркиафавы-Микели определена как приобретенная гемолитическая анемия, – гемолитическая означает «приводящая к растворению, распаду крови», т.е. к разрушению эритроцитов.

В сравнении с другими формами анемий болезнь Маркиафавы-Микели является очень редкой; согласно современным оценкам, заболеваемость составляет примерно 2 случая на миллион населения в год. От пола заболеваемость не зависит.

Считается, что наиболее вероятный возраст манифестации лежит в пределах 20-40 лет, т.е. среди заболевающих преобладают наиболее активные и трудоспособные члены социума.

В нашей клинике есть профильные специалисты по данному вопросу.

(9 специалистов)

2. Причины

В некоторых источниках этиопатогенез ПНГ определяется как не вполне ясный и недостаточно изученный. В других – высказывается уверенное суждение о том, что в основе болезни Маркиафавы-Микели лежит дефект вырабатываемых кроветворной системой эритроцитов, а также лейкоцитов и тромбоцитов, – в сочетании с определенным снижением их количества. Дефект заключается в повышенной чувствительности специализированных кровяных телец к комплементу, т.е. к сложному набору протеинов, который является обязательным и нормальным компонентом в составе крови. Результатом является массовое разрушение эритроцитов. Дефект обусловлен появлением и клонированием сбойных, мутировавших стволовых клеток костного мозга.

Попытки доказать аутоиммунную, инфекционную или иную природу болезни Маркиафавы-Микели до настоящего времени успехом не увенчались.

3. Симптомы и диагностика

Клиническая картина приобретенной гемолитической анемии достаточно типична для анемий вообще: общая слабость, выраженная утомляемость, частые сердцебиения, недомогание, сильные головные и абдоминальные боли (характерный признак), одышка. Иногда отмечается желтушность склер.

Во многих случаях данная симптоматика выражена слабо, и больные обращаются к гематологам, например, по поводу тенденции к тромбозу (напр., 10-12% пациентов страдают тромбофлебитом), который является наиболее частой причиной летальности при болезни Маркиафавы-Микели.

Важным диагностическим критерием является также присутствие в моче гемосидерина – темно-желтого пигмента, содержащего оксид железа.

Следует отметить, что присущий ПНГ симптомокомплекс является недостаточно специфичным и встречается при других заболеваниях с внутрисосудистым распадом эритроцитов, поэтому необходима тщательная дифференциальная диагностика.

Окончательный диагноз устанавливается клинически и лабораторно (общеклинический и биохимический анализы крови и мочи, проба Хема, сахарозная проба). Информативным является также цитологическое (клеточное) исследование биоптата костного мозга.

Диагностика затрудняется, во-первых, редкостью заболевания (в первую очередь подозреваются иные, более распространенные формы анемии), во-вторых, его приступообразным, кризовым течением: даже произведя необходимый комплекс исследований, в межкризовый период можно и не обнаружить никаких признаков гемолитической анемии, и только повторные анализы, выполненные на высоте симптоматики, подтверждают диагноз.

4. Лечение

Этиопатогенетической терапией является пересадка донорского костного мозга. Если по каким-либо причинам она невозможна, назначают паллиативную терапию в виде переливаний специальных препаратов крови и мер по предотвращению осложнений (в частности, тромбообразования). Прогноз неблагоприятный, средняя продолжительность жизни от начала заболевания составляет примерно 4 года. Однако регистрируются случаи продолжительных спонтанных ремиссий.