Теории, объясняющие старение организмов можно классифицировать различными способами.
Например, существует разделение на три группы: генетические теории, в которых генно-контролируемые
запрограммированные «биологические часы», такие как теломеры регулируют рост, зрелость и старость, нейроэндокринные теории
и теории накопления повреждений
. Вообще говоря, это разделение довольно условное, потому как все эти механизмы важны и взаимосвязаны.
Также выделяют 2 большие группы: стохастические (вероятностные) теории и теории программированного старения.
Можно классифицировать теории по уровню организации живой материи.
По мнению В.Н. Анисимова, руководителя Российского Геронтологического Общества, наиболее яркими теориями остаются выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория (Harman, 1956, 1998), теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика (Hayflick, Moorhead, 1961; Hayflick, 1998), теломерная теория А.М.Оловникова (Оловников, 1971; Olovnikov, 1996), элевационная теория старения В.М. Дильмана (Дильман, 1987; Dilman, 1971, 1994) и теория расходуемой сомы Т. Кирквуда (Kirkwood, 1997, 2002). выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория, теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика и теломерная теория А. М. Оловникова, элевационная теория старения В. М. Дильмана.
Классификация теорий стохастического старения
(Schulz-Aellen, 1997)
- Теория cоматических мутаций - Соматические мутации нарушают генетическую информацию и уменьшают функцию клеток
- Катастрофа ошибок - Ошибки процессов транскрипции и/или трансляции уменьшают эффективность клеток
- Повреждения ДНК, репарация ДНК - Повреждения ДНК постоянно репарируются различными механизмами. Эффективность репарации положительно корелирует с продолжительностью жизни и уменьшается с возрастом
- Повреждения белков - Конформационные нарушения белков и ферментов (перекрестные сшивки) повреждают функцию клетки
- Перекрестные сшивки - Химические перекрестные сшивки важных макромолекул (например, коллагена) приводят к нарушениям функции клеток и тканей
- Износ - Накопление повреждений в повседневной жизни уменьшает эффективность организма
Классификация теорий программированного старения
(Schulz-Aellen, 1997)
- Генетические теории - Старение вызывается запрограммированными изменениями экспрессии генов, или экспрессией специфических белков
- Гены смерти - Существуют гены клеточной гибели
- Избирательная гибель - Гибель клетки обусловлена наличием специфических мембранных рецепторов
- Укорочение теломер - Укорочение теломер с возрастом in vitro и in vivo приводит к нестабильности хромосом и гибели клеток
- Нарушения дифференцировки - Ошибки в механимзах активации-репрессии генов, приводящие к синтезу избыточных, несущественных или ненужных белков
- Накопление «загрязнений» - Накопление отходов метаболизма снижает жизнеспособность клеток
- Нейроэндокринные теории - Недостаточность нервной и эндокринной систем в поддержании гомеостаза. Потеря гомеостаза приводит к старению и смерти
- Иммунологическая теория - Определенные аллели могут увеличивать или сокращать продолжительность жизни.
- Метаболические теории - Долголетие обратно пропорционально скорости метаболизма
- Свободно-радикальная теория - Долголетие обратно пропорционально степени повреждения свободными радикалами и прямо пропорционально эффективности антиокислительных систем
- Часы старения - Старение и смерть являются результатом предопределенного биологического плана
- Эволюционные теории - Естественный отбор устраняет индивидуумов после того, как они произведут потомство
Классификация важнейших теорий старения по уровню интеграции
(Yin, Chen, 2005)
Организменный уровень интеграции
Теория изнашивания - Sacher, 1966
Теория катастрофы ошибок - Orgel, 1963
Теория стрессового повреждения - Stlye, 1970
Теория аутоинтоксикации - Metchnikoff, 1904
Эволюционная теория (теория программированного старения) - Williams, 1957
Теория сохранения информации (теория программированного старения)
Органный уровень
Эндокринная теория - Korenchevsky, 1961
Иммунологическая теория - Walford, 1969
Торможение головного мозга
Клеточный уровень
Теория клеточных мембран - Zg-Nagy, 1978
Теория соматических мутаций - Szillard, 1959
Митохондриальная теория - Miquel et al., 1980
Митохондриально-лизосомальная теория - Brunk, Terman, 2002
Теория пролиферативного лимита клетки (теория программированного старения) - Hayflick, Moorhead, 1961
Молекулярный уровень
Теория накопление повреждений ДНК - Vilenchik, 1970
Теория следовых элементов - Eichhorn, 1979
Свободно-радикальная теория - Harman, 1956
Теория поперченных сшивок - Bjorksten, 1968
Теория окислительного стресса - Sohal, Allen, 1990; Yu, Yang, 1996
Теория неэнзиматической гликозиляции - Cerami, 1985
Теория карбонильной интоксикации - Yin, Brunk, 1995
Теория катастрофы загрязнения - Terman, 2001
Теория генных мутаций
Теория укорочения теломер (теория программированного старения) - Оловников, 1971
Прочие подходы
Cтарение как энтропия - Sacher, 1967; Bortz, 1986
Математические теории и различные унифицированные теории - Sohal, Alle, 1990;
Zg-Nagy, 1991; Kowald, Kirkwood, 1994
Теория клеточного старения Леонарда Хейфлика
В 1961 г. Леонард Хейфлик представил данные о том, что даже в идеальных условиях культивирования фибробласты эмбриона человека способны делиться только ограниченное число раз (50 ± 10). Последняя фаза жизни клеток в культуре была уподоблена клеточному старению, а сам феномен получил по имени автора название "предела Хейфлика". Сам Хейфлик не предложил объяснение этого явления.
Теломерная теория Оловникова
развитие теории Хейфлика
В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры
, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной.
Интервью на Радио Свобода
Элевационная теория старения
Выдвинута и обоснована в начале 50-х годов прошлого века ленинградским ученым Владимиром Дильманом. Согласно этой теории, механизм старения начинает свою работу с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови
. В итоге увеличивается концентрация циркулирующих гормонов. Как результат, возникают различные формы патологических состояний, в том числе характерные для старческого возраста: ожирение, диабет, атеросклероз, канкриофилия, депрессия, метаболическая имуннодепрессия, гипертония, гиперадаптоз, автоиммунные заболевания и климакс. Эти болезни ведут к старению и в конечном итоге к смерти.
Другими словами, в организме, существуют большие биологические часы, которые отсчитают отпущенное ему время жизни от рождения до смерти. Эти часы в определенный момент запускают деструктивные процессы в организме, которые принято называть старением.
По Дильману, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма.
Из онтогенетической модели следует, что если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма, то можно затормозить развитие болезней и естественных старческих изменений и увеличить видовые пределы жизни человека.
Скачать книгу В.Дильмана "Большие биологические часы"
Теория перекрестных сшивок
Этот механизм старения немного похож на воздействие свободных радикалов. Только роль агрессивных веществ здесь играют сахара, в первую очередь – всегда присутствующая в организме глюкоза. Сахара могут вступать в химическую реакцию с различными белками. При этом, естественно, функции этих белков могут нарушаться. Но что гораздо хуже, молекулы сахаров, соединяясь с белками, обладают способностью «сшивать» молекулы белков между собой. Из-за этого клетки начинают хуже работать. В них накапливается клеточный мусор.
Одно из проявлений такой сшивки белков – потеря тканями эластичности. Внешне наиболее заметным оказывается появление на коже морщин. Но гораздо больший вред приносит потеря эластичности кровеносных сосудов и лёгких. В принципе, у клеток есть механизмы для разрушения подобных сшивок. Но этот процесс требует от организма очень больших энергозатрат.
Сегодня уже существуют лекарственные препараты, которые разбивают внутренние сшивки и превращают их в питательные вещества для клетки.
Теория ошибок
Гипотеза «старения по ошибке» была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.
Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов – ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.
Теория апоптоза (самоубийства клеток)
Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. «листопад») – процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии – изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы – поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость – это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.
По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток – перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.
Интервью "Новой Газете"
Адаптационно-регуляторная теория
Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. «Изюминка» теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс «антистарения», для которого Фролькис предложил термин «витаукт» (лат. vita – жизнь, auctum – увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.
Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.
В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.
Редусомная теория Оловникова
Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы – это копия сегмента хромосомной ДНК. гнезде. Подобно теломерной ДНК линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе уменьшаются в размерах; отсюда и их название. Вместе с убылью ДНК в редусоме уменьшается и количество содержащихся в ней разных генов. Укорочение молекул редусомной ДНК (и вызванное этим изменение набора генов в редусомах, меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в индивидуальном развитии.
Мысль о том, что старение может быть заложено с момента рождения, была высказана немецким ученым-дарвинистом Августом Вейсманом (Friedrich Leopold August Weismann, 1834-1914). В своей знаменитой лекции, прочитанной в 1891 году, Вейcман выдвинул предположение, что смерть от старости возникла в ходе эволюции: <Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто приобретенное вторично в процессе адаптации:>.
Подходы к классификации теорий старения
Теории, объясняющие старение организмов можно классифицировать различными способами.
Например, существует разделение на три группы: генетические теории, в которых генно-контролируемые запрограммированные <биологические часы>, такие как теломеры регулируют рост, зрелость и старость, нейроэндокринные теории и теории накопления повреждений. Вообще говоря, это разделение довольно условное, потому как все эти механизмы важны и взаимосвязаны.
Также выделяют 2 большие группы: стохастические (вероятностные) теории и теории программированного старения.
Можно классифицировать теории по уровню организации живой материи.
По мнению В.Н. Анисимова, руководителя Российского Геронтологического Общества, наиболее яркими теориями остаются выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория (Harman, 1956, 1998), теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика (Hayflick, Moorhead, 1961; Hayflick, 1998), теломерная теория А.М.Оловникова (Оловников, 1971; Olovnikov, 1996), элевационная теория старения В.М. Дильмана (Дильман, 1987; Dilman, 1971, 1994) и теория расходуемой сомы Т. Кирквуда (Kirkwood, 1997, 2002). выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория, теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика и теломерная теория А. М. Оловникова, элевационная теория старения В. М. Дильмана.
Классификация теорий стохастического старения
(Schulz-Aellen, 1997)
- Теория cоматических мутаций - Соматические мутации нарушают генетическую информацию и уменьшают функцию клеток
- Катастрофа ошибок - Ошибки процессов транскрипции и/или трансляции уменьшают эффективность клеток
- Повреждения ДНК, репарация ДНК - Повреждения ДНК постоянно репарируются различными механизмами. Эффективность репарации положительно корелирует с продолжительностью жизни и уменьшается с возрастом
- Повреждения белков - Конформационные нарушения белков и ферментов (перекрестные сшивки) повреждают функцию клетки
- Перекрестные сшивки - Химические перекрестные сшивки важных макромолекул (например, коллагена) приводят к нарушениям функции клеток и тканей
- Износ - Накопление повреждений в повседневной жизни уменьшает эффективность организма
Классификация теорий программированного старения
(Schulz-Aellen, 1997)
- Генетические теории - Старение вызывается запрограммированными изменениями экспрессии генов, или экспрессией специфических белков
- Гены смерти - Существуют гены клеточной гибели
- Избирательная гибель - Гибель клетки обусловлена наличием специфических мембранных рецепторов
- Укорочение теломер - Укорочение теломер с возрастом in vitro и in vivo приводит к нестабильности хромосом и гибели клеток
- Нарушения дифференцировки - Ошибки в механимзах активации-репрессии генов, приводящие к синтезу избыточных, несущественных или ненужных белков
- Накопление <загрязнений> - Накопление отходов метаболизма снижает жизнеспособность клеток
- Нейроэндокринные теории - Недостаточность нервной и эндокринной систем в поддержании гомеостаза. Потеря гомеостаза приводит к старению и смерти
- Иммунологическая теория - Определенные аллели могут увеличивать или сокращать продолжительность жизни.
- Метаболические теории - Долголетие обратно пропорционально скорости метаболизма
- Свободно-радикальная теория - Долголетие обратно пропорционально степени повреждения свободными радикалами и прямо пропорционально эффективности антиокислительных систем
- Часы старения - Старение и смерть являются результатом предопределенного биологического плана
- Эволюционные теории - Естественный отбор устраняет индивидуумов после того, как они произведут потомство
Классификация важнейших теорий старения по уровню интеграции
(Yin, Chen, 2005)
Организменный уровень интеграции
Теория изнашивания - Sacher, 1966
Теория катастрофы ошибок - Orgel, 1963
Теория стрессового повреждения - Stlye, 1970
Теория аутоинтоксикации - Metchnikoff, 1904
Эволюционная теория (теория программированного старения) - Williams, 1957
Теория сохранения информации (теория программированного старения)
Органный уровень
Эндокринная теория - Korenchevsky, 1961
Иммунологическая теория - Walford, 1969
Торможение головного мозга
Клеточный уровень
Теория клеточных мембран - Zg-Nagy, 1978
Теория соматических мутаций - Szillard, 1959
Митохондриальная теория - Miquel et al., 1980
Митохондриально-лизосомальная теория - Brunk, Terman, 2002
Теория пролиферативного лимита клетки (теория программированного старения) - Hayflick, Moorhead, 1961
Молекулярный уровень
Теория накопление повреждений ДНК - Vilenchik, 1970
Теория следовых элементов - Eichhorn, 1979
Свободно-радикальная теория - Harman, 1956
Теория поперченных сшивок - Bjorksten, 1968
Теория окислительного стресса - Sohal, Allen, 1990; Yu, Yang, 1996
Теория неэнзиматической гликозиляции - Cerami, 1985
Теория карбонильной интоксикации - Yin, Brunk, 1995
Теория катастрофы загрязнения - Terman, 2001
Теория генных мутаций
Теория укорочения теломер (теория программированного старения) - Оловников, 1971
Прочие подходы
Cтарение как энтропия - Sacher, 1967; Bortz, 1986
Математические теории и различные унифицированные теории - Sohal, Alle, 1990;
Zg-Nagy, 1991; Kowald, Kirkwood, 1994
Свободнорадикальная теория старения Дэнхема Хармана
Теория клеточного старения Леонарда Хейфлика
Элевационная теория старения
Выдвинута и обоснована в начале 50-х годов прошлого века ленинградским ученым Владимиром Дильманом. Согласно этой теории, механизм старения начинает свою работу с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови. В итоге увеличивается концентрация циркулирующих гормонов. Как результат, возникают различные формы патологических состояний, в том числе характерные для старческого возраста: ожирение, диабет, атеросклероз, канкриофилия, депрессия, метаболическая имуннодепрессия, гипертония, гиперадаптоз, автоиммунные заболевания и климакс. Эти болезни ведут к старению и в конечном итоге к смерти.
Другими словами, в организме, существуют большие биологические часы, которые отсчитают отпущенное ему время жизни от рождения до смерти. Эти часы в определенный момент запускают деструктивные процессы в организме, которые принято называть старением.
По Дильману, старение и связанные с ним болезни - это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза - развития организма.
Из онтогенетической модели следует, что если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма, то можно затормозить развитие болезней и естественных старческих изменений и увеличить видовые пределы жизни человека.
Скачать книгу В.Дильмана "Большие биологические часы"
Теория расходуемой (одноразовой) сомы
Теория перекрестных сшивок
Этот механизм старения немного похож на воздействие свободных радикалов. Только роль агрессивных веществ здесь играют сахара, в первую очередь - всегда присутствующая в организме глюкоза. Сахара могут вступать в химическую реакцию с различными белками. При этом, естественно, функции этих белков могут нарушаться. Но что гораздо хуже, молекулы сахаров, соединяясь с белками, обладают способностью <сшивать> молекулы белков между собой. Из-за этого клетки начинают хуже работать. В них накапливается клеточный мусор.
Одно из проявлений такой сшивки белков - потеря тканями эластичности. Внешне наиболее заметным оказывается появление на коже морщин. Но гораздо больший вред приносит потеря эластичности кровеносных сосудов и лёгких. В принципе, у клеток есть механизмы для разрушения подобных сшивок. Но этот процесс требует от организма очень больших энергозатрат.
Сегодня уже существуют лекарственные препараты, которые разбивают внутренние сшивки и превращают их в питательные вещества для клетки.
Теория ошибок
Гипотеза <старения по ошибке> была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.
Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов - ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.
Теория апоптоза (самоубийства клеток)
Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. <листопад>) - процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза - насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии - изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, - результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы - поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость - это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.
По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток - перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.
Интервью "Новой Газете"
Адаптационно-регуляторная теория
Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. <Изюминка> теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс <антистарения>, для которого Фролькис предложил термин <витаукт> (лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.
Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.
В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии - атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.
Редусомная теория Оловникова
Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы - это копия сегмента хромосомной ДНК. гнезде. Подобно теломерной ДНК линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе уменьшаются в размерах; отсюда и их название. Вместе с убылью ДНК в редусоме уменьшается и количество содержащихся в ней разных генов. Укорочение молекул редусомной ДНК (и вызванное этим изменение набора генов в редусомах, меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в индивидуальном развитии.
В чём заключается идея теломерной теории старения? Кто и когда сформулировал основные понятия этой теории? Почему наши клетки перестают делиться? Доктор биологических наук, главный научный сотрудник Академии биологии и биотехнологии им. Д. И. Ивановского Южного Федерального Университета, Владимир Чистяков расскажет, что объясняет и как применяется теломерная теория старения, каковы успехи её применения на практике и насколько она актуальна сегодня.
«Генетическая информация, которая определяет смерть и жизнь человека, записана в хромосомах. Хромосомы – это такие длинные, сложным образом упакованные нити ДНК, а на конце у них есть участки, называемые теломерами.
Эти участки в делящихся клетках с возрастом укорачиваются – это приводит к тому, что клетки просто прекращают делиться. То, что клетки со временем перестают делиться, так называемый предел Хейфлика, был открыт Леонардом Хейфликом в 70-е годы, а сам теломеразный механизм, обеспечивающий прекращение деления клеток, был предложен нашим соотечественником Алексеем Матвеевичем Оловниковым. Его работа была опубликована в 1973 году, а примерно через 28 лет был открыт и сам этот механизм, за что ряд американских исследователей получили Нобелевскую премию, однако в состав Нобелевских лауреатов Алексея Матвеевича не включили, несмотря на то, что идея принадлежала ему.
Теломерная теория старения несколько модифицировалась. Вначале, когда Алексей Матвеевич Оловников её разработал, он считал, что идёт недорепликация. Идея эта посетила его в метро. Он думал, как клетка может считать время и число делений, и глянул на рельсы Московского метро. По этим рельсам ездит тележка, которая печатает копии. Но если у тележки центр, который печатает, и центр, который узнаёт конец, разнесены в пространстве, то она остановится, не допечатав, и поедет печатать назад, где опять немного не допечатает.
Это была первая верная модель, но тогда полагали, что из-за того, что теломеры укорачиваются, они доходят до жизненно важных генов и из-за этого перестают работать, отчего останавливается деление клеток. На самом деле, это не совсем так – укорочение теломер ведёт к тому, что хромосомы начинают ломаться и слипаться и становятся более ломкими. Вообще же, теломерная теория объясняет важный, но не единственный аспект старения. Она призвана объяснить, почему клетки делятся ограниченное число раз.
Дело в том, что число делящихся клеток в организме человека достаточно мало, из 80 килограмм их может быть килограмм 10, а то и меньше. Самые важные для выживания клетки, например, нейроны не делятся, а если и делятся, то очень слабо. Или, например, кардиомиоциты: каким выросло сердце к 15-20 годам, таким оно и будет всю жизнь. Если бы клетки сердца делились и регенеровали, это было бы прекрасно, но, к сожалению, это не так. Большинство клеток человека постмитотические, то есть они поделились и больше не делятся. Как сказал один врач: «Я ни разу не видел человека, который умер бы от того, что у него не делятся фибробласты».
Предел деления клеток человека был обнаружен именно на фибробластах. Самое главное, что постмитотичны клетки большинства желёз. Например, тимус не делится, и что ни делай с теломеразами, он делиться не будет, он будет только уменьшаться с возрастом.
Поэтому теломеразная теория старения – это очень интересная теория, она объясняет некоторые важные аспекты старения, связанные с тем, что клетки перестают быстро делиться, но для старения в целом, для такой системы, которая состоит в основном из постмитотических клеток, это не очень актуально.
Естественно, возникает идея, что если с возрастом теломеры укорачиваются, то необходимо что-то сделать так, чтобы они не укорачивались, то есть увеличить активность теломеразы в клетках человека. Но увеличение активности теломеразы ведёт к повышению риска рака. То есть это настолько сложная система, что до сих пор генные инженеры, которые экспериментируют с теломеразой при помощи всяких ухищрений, не достигли большего продолжения жизни, чем на 40%. Хотя тут есть что-то, чего мы, возможно, ещё до сих пор не знаем.»
В 1961 г. доктор Леопард Хейфлик, в ту пору работавший в Станфордском университете, в ходе экспериментов по изучению рака (специализировался на изучении и ) обнаружил, что клетки человека, растущие в культуре (химической питательной среде, обеспечивающей их энергией и веществами, необходимыми для жизни), делятся только ограниченное число раз за тот период, пока их потомство стареет и умирает. Число делений, которое могли претерпеть выделенные из человеческого эмбриона клетки, оказалось равным примерно 50. Клетки, полученные от более старых людей, претерпевали еще меньше делений, а затем гибли. Например, клетки, взятые у взрослого человека, способны делиться примерно раз двадцать.
Хейфлик и другие исследователи культивировали также клетки животных и доказали, что число делений зависит от того, сколько в норме живет это животное. Так, для клеток норки, продолжительность жизни которой составляет около 10 лет, число делении меньше, чем для клеток человека, а для клеток мыши, живущей примерно три года, делений еще меньше, чем для клеток норки. Хейфлик пришел к выводу, что смерть всех клеток, принадлежащих животным или человеку, отражает процесс старения на уровне отдельной клетки, а стареют клетки оттого, что существует генетический предел продолжительности их жизни.
По мнению Хейфлика, этот генетический предел программируется информацией, заключенной в длинных, сложных цепях атомов ДНК в ядре каждой клетки. Следовательно, старение оказывается структурно обоснованной, «встроенной» особенностью клеточной структуры; все нормальные клетки заранее обречены на необратимое увядание.
Ученые в массе своей приняли в штыки эти выводы, и большинство из них осталось неколебимо верным общепринятому мнению, согласно которому клетки в культуре практически бессмертны. Еще в 1974 г. Хейфлик утверждал, что «даже сейчас, тринадцать лет спустя после того, как первоначальное открытие получило подтверждение буквально в сотнях лабораторий всего мира, многие упорно отказываются ему верить».
Теория предопределенного генетического предела старения Хейфлика находит подтверждение при изучении идентичных близнецов, в частности в опытах доктора Лиссси Джарвика из Колумбийского университета. В отличие от всех других людей идентичные (однояйцевые) близнецы имеют во всех клетках одну и ту же ДНК. Это объясняется тем, что в таких случаях (но не в случае обыкновенных двойняшек) оплодотворенное яйцо при первом делении в матке матери дает не две клетки, которые станут частью одного эмбриона, а образует два одноклеточных эмбриона, идентичных во всех отношениях, в том числе и по структуре ДНК. Такие близнецы не только абсолютно идентичны по внешним признакам, определяемым структурой ДНК, - цвету волос и глаз, росту, чертам лица и т. д., - но и по химическим процессам (также управляемым ДНК), протекающим с каждой отдельной клетке. И если ДНК клеток идентичных близнецов несет информацию, которая определяет продолжительность жизни человека, то у близнецов эта продолжительность должна быть одинаковой. Работы Джарвика подтвердили, что продолжительность жизни близнецов в общем одинакова.
Исходя из 50 делений эмбриональных человеческих клеток в изолированных культурах, Хейфлик рассчитал, что продолжительность жизни человека должна составлять 110 -120 лет - именно этот срок понадобится, чтобы такое количество делений произошло в организме человека. Однако лишь 0,1 % человечества когда-либо доживала до 110 -летнего возраста. Это обстоятельство несколько обескуражило Хейфлика: ведь если клетки человеческого организма способны жить в культуре срок, эквивалентный 110-120 годам, то теоретически и сами организмы, из которых взяты клетки, могут жить до такого же возраста.
После более внимательного изучения культур клеток Хейфлик заметил, что задолго до того, как клетки перестают делиться, специфически изменяются их структура и функции: снижается способность вырабатывать энергию, недостаточно быстро синтезируются ферменты и в каждой клетке накапливается все больше отходов. Значит, сделал вывод Хейфлик, возрастные изменения в клетках «играют главную роль в проявлении старения тела и приводят к смерти индивидуума намного раньше, чем его клетки прекращают деление». Когда в комплексном наборе взаимозависимых клеток, который представляет собой человеческий организм, накапливается достаточное количество возрастных изменений в жизненно важных органах - например, в клетках сердца или мозга,- тело умирает, хотя в нем могут оставаться еще немало жизнеспособных клеток. А это значит, что если бы нам удалось замедлить структурные и функциональные изменения, возникающие в наших клетках, то нам удалось бы дожить до «генетического предела старения» Хейфлика.
Делались попытки объяснить, каким образом этот генетический предел проявляется в клетках нашего тела. Все они исходят из того, что старение есть не что иное, как потеря контроля над различными процессами в организме; многие ученые признают, что эти потери происходят на клеточном уровне, в ДНК самих клеток. Перечислим пять основных современных теорий старения :
Хотя большинство геронтологов сходятся на том, что старение обусловлено одновременно несколькими причинами, поборники каждой из перечисленных выше теорий располагают доказательствами своих идей и, что гораздо важнее, получили экспериментальные подтверждения, которые, по словам Алекса Комфорта, «сейчас кажутся весьма многообещающими с точки зрения понимания и направленного изменения процессов старения».
Свободно-радикальная теория - Harman , 1956.
Теория поперченных сшивок - Bjorksten , 1968
Этот механизм старения немного похож на воздействие свободных радикалов. Только роль агрессивных веществ здесь играют сахара, в первую очередь - всегда присутствующая в организме глюкоза. Сахара могут вступать в химическую реакцию с различными белками. При этом, естественно, функции этих белков могут нарушаться. Но что гораздо хуже, молекулы Сахаров, соединяясь с белками, обладают способностью «сшивать» молекулы белков между собой. Из-за этого клетки начинают хуже работать. В них накапливается клеточный мусор. Одно из проявлений такой сшивки белков - потеря тканями эластичности. Внешне наиболее заметным оказывается появление на коже морщин. Но гораздо больший вред приносит потеря эластичности кровеносных сосудов и лёгких. В принципе, у клеток есть механизмы для разрушения подобных сшивок. Но этот процесс требует от организма очень больших энергозатрат.
Сегодня уже существуют лекарственные препараты, которые разбивают внутренние сшивки и превращают их в питательные вещества для клетки.
Теория пролиферативного лимита клетки (теория программированного старения) - Hayflick, Moorhead, 1961
В 1961 г. Леонард Хейфлик представил данные о том, что даже в идеальных условиях культивирования фибробласты эмбриона человека способны делиться только ограниченное число раз (50 + 10). Последняя фаза жизни клеток в культуре была уподоблена клеточному старению, а сам феномен получил по имени автора название "предела Хейфлика". Сам Хейфлик не предложил объяснение этого явления.
Теломерная теория старения - А.М.Оловников, 1971 г.
В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН A.M. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки -теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность - именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова.
Редусомная теория - А.М.Оловников, 2003 г.
Покрытая белками линейная молекула ДНК (редусома) - это копия сегмента хромосомной ДНК. Подобно теломерной ДНК линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе уменьшаются в размерах; отсюда и их название. Вместе с убылью ДНК в редусоме уменьшается и количество содержащихся в ней разных генов. Укорочение молекул редусомной ДНК (и вызванное этим изменение набора генов в редусомах, меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в индивидуальном развитии).
ОСНОВНЫЕ ТИПЫ РОСТА ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ У ЧЕЛОВЕКА.
Общий тип (в целом - тело, мышцы, скелет, органы дыхания, печень). Они повторяют ход кривой роста длины тела и имеют два пика интенсивности роста - в первый год жизни и в период полового созревания.
Мозговой и головной тип (головной и спинной мозг, глаза, размеры головы). Они развиваются раньше любой другой части тела. Их интенсивный рост наблюдается сразу после рождения и к 10-12 годам они достигают размеров взрослого человека.
Лимфоидный тип (тимус, лимфатические узлы, лимфоидная ткань кишечника, селезенки, миндалин). Лимфоидная ткань интенсивно растет и достигает максимального развития (больше, чем у взрослого) до наступления подросткового возраста (11-12 лет), а затем, вероятно, под влиянием половых гормонов, она подвергается обратному развитию
до уровня, характерного для взрослого.
4) Репродуктивный тип (яички, предстательная железа, семенные пузырьки, яичники, фаллопиевы трубы). Эти органы почти не увеличиваются в размерах до периода полового созревания, а затем быстро достигают размеров органов размножения взрослого организма.
