Задача 109.
Роза и Алла - родные сестры и обе, как и их родители, страдают ночной слепотой.У них есть еще сестра Эльза с нормальным зрением, а также брат Абгрыз и сестра Изя, тоже страдающие ночной слепотой. Объясните рождение сестры Эльзы с нормальным зрением, если оба родителя больны?
Решение:
Факт того, что у родителей, страдают ночной слепотой, из пяти (100%) родившихся детей один ребенок (25%) здоров указывает на то, что данный признак наследуется как аутосомно-доминантный признак.


АА - гомозигота - ночная слепота;
аа - гомозигота - нормальное зрение;
Аа - гетерозигота - ночная слепота.

Определим возможные генотипы потомства, если оба родителя являются гетерозиготами

Схема скрещивания

Р: Аа х Аа
Г: А, а А, а
F 1: 1AА:2Аа:1аа
Наблюдается три типа генотипа. Расщепление по генотипу: 1:2:1.
Фенотипы:
AА - ночная слепота - 25%;
Аа - ночная слепота - 50%;
аа - нормальное зрение - 25%.
Наблюдается три типа фенотипа. Расщепление по фенотипу: 3:1.

При скрещивании гетерозигот (Аа) между собой вероятность раждения ребенка с нормальным зрением составляет 25%. Это возможно при наследовании данного заболевания по типу аутосомно-доминантного наследования признака.

Болезнь Огучи - врожденная ночная слепота, передающаяяся по аутосомно-рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу наследования

Задача 110.
Болезнь Огучи, которая также называется врожденной ночной слепотой, является аутосомно - рецессивной сцепленной с Х-хромосомой формой врождённой ночной слепоты, связанной с обесцвечиванием глазного дна и аномально медленной адаптацией к темноте. Как можео объяснить тот факт, что у здоровых родителей родились три здоровые девочки и два мальчика, один из двух мальчиков страдает болезньо Огучи - заболеванием ночной слепоты? Определите генотипы родителей и новорожденного мальчика,
Решение:
Хо - аллель гена Огучи;

ХОХО - гомозигота - нормальное зрение;
ХоХо - гомозигота- болезнь Огучи;
ХОХо - гетерозигота - нормальное зрение;
ХОУ - нормальное зрение;
ХоУ - болезнь Огучи.
Учитывая то, что данное заболевание является аутосомно - рецессивной сцепленной с Х-хромосомой формой врождённой ночной слепоты и, то, что у здоровых родителей родились три здоровые девочки и два мальчика, один из которых страдает болезньо Огучи, можно предположить, что мать является носителем данного заболевания и ее генотип имеет вид - ХОХо, генотип здорового отца будет иметь вид: ХОУ. Генотип больного мальчика будет иметь вид - ХоУ.

Схема скрещивания

Р: ХОХо х ХОУ
Г: ХО, Хо ХО, У
F 1: ХОХО:ХОХо:ХОУ:ХоУ
Наблюдается четыре типа генотипа. Расщепление по генотипу: 1:1:1:1.
Фенотипы:
ХОХО - нормальное зрение - 25%;
ХОХо - нормальное зрение - 25%;
ХОУ - нормальное зрение - 25%;
ХоУ - болезнь Огучи - 25%.
Наблюдается два типа фенотипа. Расщепление по фенотипу: 3:1.

Таким образом, при данном скрещивании появляется потомство, в котором все девочки рождаются здровыми, но половины из них являются носителями гена болезни Огучи , а среди мальчиков половина здоровые и половина - страдают болезнью Огучи .

Задача 111.
Женщина страдает болезнью Огучи - врожденной формой ночной слепоты, которая передается по аутосомно-рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу наследования вступила в брак с мужчиной тоже страдающего врожденной формой ночной слепоты, называемой никталопия, передающейся по аутосомно-доминантному типу наследования. В их браке родились три мальчика, все они страдали обеими формами ночной слепоты (болезнью Огучи и никталопией). Каковы генотипы женщины и мужчины? Почему все мальчики унаследовали оба типа наследственной ночной слепоты? Определите возможные генотипы и фенотипы детей от их брака. Какова вероятность рождения девочек с обеими аномалиями зрения?
Решение:
Хо - аллель гена Огучи;
ХО - аллель гена нормального зрения;
А - аллель гена ночной слепоты;
а - аллель гена нормального зрения;
Так как женщина страдает болезнью Огучи, но у нее отсутствует никталопия, то ее генотип имеет вид: ааХоХо. Если мужчина страдает никталопией и у него отсутствует болезнь Огучи и все родившиеся мальчики унаследовали оба признака от родителей, то он гомозиготен по обеим признакам, его генотип - ААХОУ.

схема скрещивания

Р: ааХоХо х ААХОУ
Г: аХо АХО, АУ
F 1: 1АаХОХо:1АаХоУ
Наблюдается два типа генотипа. Расщепление по генотипу: (1:1).
Фенотипы:
АаХОХо - никталопия, отсутствие болезни Огучи - 50%;
АаХоУ - никталопия, болезнь Огучи.
Наблюдается два типа фенотипа. Расщепление по фенотипу: 1:1.

Таким образом, вероятность рождения мальчиков с обеими формами ночной слепоты составляет 100%, все родившиеся девочки будут страдать никталопией и являются носителями гена болезни Огучи .

Куриная слепота часто появляется из-за дефицита витамина А, который является важным элементом в структуре сетчатки и отвечает за ее светочувствительность. По-другому это заболевание еще называется гемералопия. О куриной слепоте говорят, когда у человека резко снижается видимость в сумерках или при переходе из помещения с ярким освещением в темное. Рассмотрим, почему наблюдается такое заболевание. Подлежит ли оно лечению?

Куриная слепота имеет несколько разновидностей, каждый из которых отличается некоторыми особенностями.

Гемералопия сопровождается не только ухудшением видимости в темноте, но и плохой пространственной ориентации в сумерках. Иногда болезнь вызывает сужение полей зрения и проблемы с распознаванием синего и желтого цвета.

Существуют несколько типов куриной слепоты:

1. Врожденная. Этот тип передается по наследству. Появляется, как правило, уже в детстве. Врожденный тип характеризуется стойким снижением видимости и ориентации в пространстве в темноте.
2. Симптоматическая. Этот тип возникает из-за дистрофии сетчатки, воспалительных и других глазных болезней. Куриная слепота дополняется другими симптомами, которые соответствуют конкретному заболеванию.
3. Эссенциальная. Этот тип проявляется из-за дефицита витамина А. Чаще всего это происходит при плохом питании, чрезмерном употреблении алкоголя, болезнях печени и желудка, а также других нарушениях в организме. Такой тип гемералопии может со времен пройти.

Стоит отметить, что при эссенциальном типе, когда отмечается дефицит витамина А, зрение стремительно снижается, уменьшается чувствительность к яркому свету, а также снижается цветоощущение.

Одним из симптомов гемералопии могут стать пятна перед глазами, если они появляются при резком изменении освещения.

Поскольку куриная слепота может носить генетический характер, очень важно знать тип наследования.

Гемералопия имеет рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой. В редких случаях тип наследования может быть рецессивный или аутосомно-доминантный.

Рецессивный тип наследования в основном проявляется болезнями обмена или ферментопатии.

Рассмотрим основные симптомы некоторых типов гемералопии. При эссенциальном типе на глазном яблоке могут появляться плоские пятна. При усилении дефицита витамина А появляются более серьезные симптомы, например, отмирание тканей роговицы. Вместе с этим сужаются поля зрения, особенно для желтого и синего цвета.

Врожденный и симптоматический тип характеризуется изменением глазного дна, при эссенциальном, такой симптом отсутствует.

Рассмотрим основные причины появления заболевания.

Причины

Сетчатка состоит из двух видов клеток. Это палочки и колбочки. Именно палочки отвечают за видимость в условиях плохого освещения. Колбочки в свою очередь отвечают за остроту зрения и распознавание цветов.

Ночная слепота характеризуется изменением в структуре и палочек, и колбочек.

Палочки формируются из родопсина, который вырабатывается при участии витамина А. При попадании света на сетчатку, родопсин распадается, а на регенерацию при дефиците витамина А требуется большое количество времени.

При изменении соотношения колбочек и палочек, когда колбочек становится значительно меньше, также развивается куриная слепота. Чаще других встречается эссенциальный тип.

Причины его возникновения следующие:

1. Недостаток витамина А, Р2 и РР.
2. Неполноценное питание или проблемы с усвоением витаминов.
3. Анемия и истощение организма.
4. Длительное лечение средствами-антагонистами витамина А.

Причиной врожденной слепоты выступает наследственность и генетические заболевания.

Симптоматическая гемералопия возникает по следующим причинам:

1. Заболевания глаз, такие как глаукома, близорукость в тяжелой стадии.
2. Пигментные патологии сетчатки.
3. Отслоение сетчатки.
4. Болезни зрительного нерва.
5. Воспалительные процессы сетчатки.

Независимо от причины, которая вызвала куриную слепоту, существует одна общая причина для всех типов. Это нарушение выработки родопсина в палочках сетчатки.

Обострение гемералопии, как правило, происходит весной, когда в организме заканчиваются запасы витамина А.

Есть случаи, когда ночная слепота появляется у абсолютно здорового человека безо всяких патологий и заболеваний глаз. Спровоцировать ухудшение зрения может постоянная работа за компьютером в условиях плохого освещения. Из-за этого нервные окончания в глазу раздражаются и появляются симптомы гемералопии.

Чтобы таких изменений не произошло, каждый час работы за компьютером должны сопровождаться 30 минутами отдыха. Как излечить куриную слепоту?

Диагностика

Если у человека наблюдаются проблемы с видимостью при плохом освещении, то ему стоит обратиться к офтальмологу. Именно врач может поставить точный диагноз и выяснить причину патологии.

Кроме этого, куриная слепота очень часто может становиться следствием других более серьезных глазных болезней, например, дистрофии сетчатки. Своевременное обследование поможет спасти зрение и полностью не ослепнуть.

Прежде всего, врач выслушивает жалобы пациента, проводит внешний осмотр, после чего офтальмолог переходит к ряду исследований. Среди наиболее популярных методов диагностики можно выделить периметрию и адаптометрию.

Рассмотрим каждый из этих тестов:

• Периметрию проводят для оценки величины поля зрения.
• При помощи адаптометрии проверяют световосприятие. Это делают таким способом: в глаз направляют вспышку, а после наблюдают, в течение какого времени восстановится зрение.

В некоторых случаях применяют более современные способы диагностики, например, данные электрооретинографии, при помощи которой можно установить все аномалии сетчатки. Как и в случае с адаптометрией в глаз направляют вспышку, только врач оценивает не скорость восстановления зрения, а электрический потенциал в ответ на яркий свет.

Среди других методов исследования можно выделить электроокулографию. Офтальмолог исследует глазные мышцы, поверхность сетчатки во время движения глазного яблока.

После выявления патологии, ее обязательно нужно лечить, используя подходящие средства. Вылечив болезнь, можно значительно улучшить видимость в сумерках.

Лечение и профилактика

Стоит сразу отметить, что врожденная куриная слепота не лечится, ведь для того, чтобы улучшить способность видеть в темноте, нужно устранить причину, а изменить генетику невозможно. В качестве коррекции существуют специальные линзы, но они лишь немного увеличат остроту зрения в сумерках.

Лечение куриной слепоты подразумевает насыщение организма человека ретинолом. Прежде всего, нужно скорректировать рацион питания.

Для профилактики и быстрого избавления от проблемы необходимо есть такие продукты:

• морковь;
• капусту;
• печень, особенно рыбы;
• соки, в том числе, и цитрусовый;
• молочные продукты, такие как сливочное масло, молоко, сыр;
• яйца;
• ягоды, такие как ежевика и черника;
• персики;
• зелень.

Все эти продукты богаты ретинолом.

Несмотря на то, что врожденная куриная слепота не лечится, придерживаться диеты с высоким содержанием ретинола нужно обязательно.

Если причиной гемералопии стала близорукость, то производят хирургическое лечение куриной слепоты.

Существую также народные средства от гемералопии.

Рассмотрим несколько рецептов народной медицины:

1. Вместе с употреблением продуктов, богатых витамином А, нужно ежедневно три раза в день пить рыбий жир.
2. Отвар из пшена. Такое народное средство поможет увеличить остроту зрения в сумерках. Для приготовления отвара нужно залить 200 г пшена 2 л воды и варить, пока крупа не разварится.
3. Морковный отвар. Это средство быстро дает хороший результат. Нужно в 1 л молока добавить 3 ст. л. тертой моркови и варить до готовности. Пить по трети стакана на ночь.
4. Отвар из цветков василька. Готовят лекарственное средство таким образом: щепотку сухой травы залить 200 мл кипятка, проварить 3 мин. и настоять в течение часа. Пить по 50 мл 4 раза в день. Через две недели употребления средства наступит улучшение.

Все средства желательно употреблять только после прохождения диагностики и установления точного диагноза.

Наследственные заболевания сетчатки и зрительного нерва - обширная гетерогенная группа заболеваний, приводящих к снижению или полному отсутствию зрения. В зависимости от преимущественного поражения сетчатки или зрительного нерва выделяют следующие подгруппы.

Код по международной классификации болезней МКБ-10:

• G45.3
• H31.2
• H35.5
• H53.5
• H53.6

• Амавроз врождённый - наследуемая абиотрофия палочек и колбочек сетчатки и атрофия зрительных нервов, проявляющиеся быстрым развитием двусторонней центральной скотомы. Наблюдают преимущественно у мужчин, может развиться в любом возрасте (многие формы врождённые - амавроз врождённый Лебера:
• тип 1: 204000, GUC2D, GUCSD, LCA1, 600179 [гуанилат циклаза 2D], 17p13;
• тип 2: 204100, RPE65 [белок пигментного эпителия сетчатки], 180069, 1p31). Характеризуется прогрессирующим ухудшением зрения. В основе лежат наследуемые заболевания (мутации митохондриального и ядерного геномов). Известно, как минимум, 18 мутаций митохондриальной ДНК и не менее 6 локусов ядерной ДНК. Большую частоту заболевания у мужчин объясняют влиянием андрогенов (например, описан случай резкой потери зрения больным с мутацией MTND4*LHON11778А после терапии андрогенами).

• Атрофия зрительного нерва - конечный результат дистрофических изменений ганглиозных нейронов сетчатки. Первичная атрофия зрительного нерва - генетически обусловленная патология; компонент или единственное проявление при ряде наследственных заболеваний, отличающихся по срокам появления атрофии, степени тяжести, сопутствующим симптомам и типу наследования. Отмечают все основные типы наследования, включая мутации митохондриального генома (атрофия зрительного нерва Лебера, #535000, гены MTND ).

• Атрофия зрительного нерва - часто компонент наследственных синдромов:
  • Атаксия Фридрайха с атрофией зрительного нерва и нейросенсорной тугоухостью (136600, Â)
  • Болезнь ван Бухема: иногда первое проявление этой патологии - атрофия зрительного нерва за счёт его сдавления гиперостозными разрастаниями костей черепа
  • Атрофия зрительного нерва, глухота и дистальная нейрогенная амиотрофия (258650, r)
  • Метафизарная дисплазия, анетодермия (фокальная атрофия кожи) и атрофия зрительного нерва (250450, r)
  • Атрофия зрительного и слухового нервов с деменцией (311150, À).

• Дегенерация сетчатки пигментная - прогрессирующая атрофия нейроэпителия с атрофией и пигментной инфильтрацией внутренних слоёв сетчатки. Часто применяемый термин «пигментный ретинит» не совсем точно отражает суть процесса, поскольку воспалительной реакции как таковой не возникает. Основные проявления обусловлены утратой палочек сетчатки. В основе лежит множество мутаций в ряде локусов (например, гены периферина , родопсина , цГМФ управляемого канала фоторецепторов и др.). Пигментная дегенерация сетчатки, не ассоциированная с другими нарушениями, наиболее часто наследуется как r (268000) и реже как À рецессивная (312600) признак. Доминантное наследование отмечают в 3–4% случаев. Кроме того, атипичный пигментный ретинит наблюдают при множестве других состояний, включая такие рецессивные нарушения, как абеталипопротеинемия (200100), синдромы Альстрема (203800), Рефсума (266500), Барде–Бидла (209900), Лоуренса–Муна (245800), Ашера (276900), Коккейна (216400), паллидарная дегенерация (260200).

• Дегенерация сетчатки коллоидная (сотовидный хориоидит Дойна, *126600, 2p16, ген DHRD, Â). Множественные очаги округлой формы беловатого цвета, расположенные у диска зрительного нерва и в зоне между верхней и нижней височными артериолами.

• Дистрофия глазного дна Сорсби (#136900, псевдовоспалительная дистрофия глазного дна, 22q12.1–q13.2, ген тканевого ингибитора металлопротеиназы - 3 TIMP3 [*188826], Â). Клинически: дистрофия жёлтого пятна, глазного дна, атрофия сетчатки.

• Дистрофия жёлтого пятна кистозная (*153880, 7p21–p15, ген MDDC, Â). Клинически: кистозный отёк жёлтого пятна, беловатые точечные отложения в стекловидном теле, дальнозоркость, косоглазие, снижение остроты зрения, перицентральный пигментный ретинит.

• Дистрофия палочек и колбочек, типы и гены:
• тип 1, 600624, CORD1, CRD1, 18q21.1 q21.3;
• тип 2, 120970, CRX, CORD2, CRD, 602225, 19q13.3

• Дистрофия пигментного эпителия сетчатки, 179605 (мутации гена периферина RDS, RP7), 6p21.1 cen

• Дистрофия сетчатки ранняя (аутосомно рецессивная): 180069, ген RPE65, 1p31

• Дистрофия хориоидеи центральная (215500, ген CACD, 17p)

Диагностика

Дифференциальная диагностика:

• Инфекционные ретинопатии - вирусные (краснуха) или бактериальные (сифилис)
• Остаточные явления экссудативной отслойки сетчатки
• Вторичные токсические ретинопатии (хлорохин или фенотиазины)
• Другие патологические состояния (окклюзия глазной артерии, травмы).

Течение и прогноз:

• Прогноз наиболее неблагоприятный при врождённых формах
• Течение в большинстве случаев хроническое, медленно прогрессирующее.

Врожденная стационарная ночная слепота, или никталопия (отсутствие ночного зрения) - непрогрессирующее заболевание, причиной которого является дисфункция палочковой системы. При гистологическом исследовании структурных изменений в фоторецепторах не выявляют. Результаты электрофизиологических исследований подтверждают наличие первичного дефекта в наружном плексиформном (синаптическом) слое, так как нормальный палочковый сигнал не достигает биполярных клеток. Выделяют различные типы стационарной ночной слепоты, которые дифференцируются по ЭРГ.

Врожденная стационарная ночная слепота с нормальным глазным дном характеризуется разными типами наследования: аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и сцепленным с Х-хромосомой.

Нормальное глазное дно

1. Аутосомно-доминантная врожденная никталопия (тип Nugare): незначительная патология в колбочковой электроретинограммы и субнормальная палочковая электроретинограмма.
2. Аутосомно-доминантная стационарная никталопия без миопии (тип Riggs): нормальная колбочковая электроретинограмма.
3. Аутосомно-рецессивная или сцепленная с Х-хромосомой никталопия с миопией (тип Schubert- Bornschein).

Врожденная стационарная ночная слепота с изменением глазного дна. К этой форме заболевания относится болезнь Огуши - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое отличается от стационарной врожденной ночной слепоты изменениями на глазном дне, проявляющимися желтоватым металлическим блеском, более выраженным в заднем полюсе. Макулярная область и сосуды на этом фоне выглядят рельефно. После 3 ч темновой адаптации глазное дно становится нормальным (феномен Мицуо). После световой адаптации глазное дно вновь медленно приобретает металлический блеск. При исследовании темновой адаптации выявляют заметное удлинение палочкового порога при нормальной колбочковой адаптации. Концентрация и кинетика родопсина в норме.

С изменениями глазного дна

1. Болезнь Огуши - аутосомно-рецессивное заболевание, характеризуется удлинением периода темновой адаптации до 2-12 ч для достижения нормальных палочковых порогов. Изменение цвета глазного дна с золотисто-коричневого цвета при световой адаптации до нормального в состоянии темповой адаптации (феномен Mizuo).
2. «Белоточечное» глазное дно - аутосомно-рецессивное заболевание, характеризуется множественными мелкими бело-желтыми точками на заднем полюсе с интактной фовеа и распространением на периферию. Кровеносные сосуды, диск зрительного нерва, периферические поля и острота зрения остаются нормальными, электроретинограмма и электроокулограмма могут быть патологическими при рутинном исследовании и нормальными при длительной темповой адаптации.

Белоточечное глазное дно (fundus albi punctatus) сравнивают со звездным небом ночью, поскольку на средней периферии глазного дна и в макулярной области регулярно расположены мириады беловатых мелких нежных пятнышек. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. На ФАГ выявляют фокальные области гиперфлюоресценции не связанные с белыми пятнами, которые на ангиограммах не видны.

В отличие от других форм стационарной ночной слепоты при белоточечном глазном дне отмечено замедление регенерации зрительного пигмента как в палочках, так и в колбочках. Амплитуда фотопических и скотопических а- и b-волн ЭРГ снижена при стандартных условиях регистрации. После нескольких часов темновой адаптации скотопический ответ ЭРГ медленно возвращается к норме.

Наследственные заболевания сетчатки - клинически и генетически гетерогенная группа состояний: многие из них манифестируют в детском возрасте как изолированная аномалия у практически здорового ребенка. Некоторые развиваются на фоне системных аномалий. Идентифицировано большинство генов, вызывающих основные дистрофии сетчатки у детей, выявлены сложные связи генотипа с фенотипом. Отмечается выраженная генетическая гетерогенность отдельных случаев генетических заболеваний, мутация одного гена может вызывать развитие нескольких разных фенотипов. Несмотря на это, данные заболевания можно классифицировать по следующим признакам:
1. Стационарные или прогрессирующие
2. Проявляются поражением преимущественно палочек или колбочек.

Стационарные заболевания манифестируют при рождении или в первые месяцы жизни и наиболее точно описываются как синдромы дисфункции. Прогрессирующие состояния, как правило, проявляющиеся позже, называются дистрофиями.

Стационарные синдромы дисфункции сетчатки группа заболеваний включает в себя различные формы стационарной ночной слепоты (синдромы дисфункции палочек) и синдромы дисфункции колбочек (стационарные болезни колбочек).

Выделяют три основных формы стационарной ночной слепоты ; при врожденной стационарной ночной слепоте (congenital stationary night-blindness - CSNB) глазное дно интактно или развиваются изменения, характерные для миопии. При белоточечном глазном дне {fundus albipunctatus) и болезни Огути наблюдается характерная картина изменений глазного дна.

а) Клинические проявления . Врожденная стационарная ночная слепота характеризуется ночной слепотой, ухудшением зрения различной степени и отсутствием изменений на глазном дне. Она может наследоваться по аутосомно-доминантному (autosomal dominant - AD), аутосомно-рецессивному (autosomal recessive- AR) или Х-сцепленному механизму (X-linked - XL).

Острота зрения при аутосомно-доминантной форме обычно в пределах нормы или немного снижена, тогда как при аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной формах отмечается небольшое или умеренное снижение остроты центрального зрения. Другие проявления Х-сцепленной и аутосомно-рецессивной формы включают в себя близорукость средней или высокой степени, нистагм, косоглазие и парадоксальные реакции зрачков. При осмотре глазного дна патологических изменений обычно не выявляется, у некоторых пациентов могут отмечаться изменения, характерные для близорукости, бледность или наклон диска зрительного нерва.

У пациентов с аутосомно-доминантной врожденной стационарной ночной слепотой заболевание обычно проявляется симптоматической никталопией, но при Х-сцепленной и аутосомно-рецессивной форме болезнь обычно проявляется в младенческом возрасте нистагмом, косоглазием и ухудшением зрения. Нистагм присутствует не у всех пациентов, что приводит к поздней диагностике заболевания в детском или даже взрослом возрасте. Без выполнения электроретинографии (ЭРГ) заболевание может остаться недиагностированным. Х-сцепленный и аутосомно-рецессивный варианты далее можно подразделять на полные и неполные формы. Сначала такая дифференцировка на основании электрофизиологических и психофизиологических критериев была предложена для Х-сцепленной формы, в последствии было показано, что эта классификация разделяет два генетически различных заболевания.

Х-сцепленная врожденная стационарная ночная слепота.
Наклонный диск зрительного нерва и миопические изменения глазного дна.

б) Электрофизиология врожденной постоянной ночной слепоты . Электроретинографию следует выполнять по стандартам Международного общества клинической электрофизиологии зрения (International Society for Clinical Electrophysiology of Vision - ISCEV). При обследовании младенцев исследование может быть невыполнимым, в таких случаях используется модифицированный протокол. Определяется четыре основных ответа: палочковая ЭРГ и ответ на яркую вспышку в скотопических условиях, и два показателя функции колбочек, ритмическая ЭРГ при стимуляции мерцанием 30 Гц и ЭРГ при стимуляции одной вспышкой в фотопических условиях.

И при полной , и при неполной форме врожденной стационарной ночной слепоты определяется «негативная ЭРГ»: показатели генерируемой фоторецепторами в ответ на яркую вспышку a-волны в норме, но отмечается селективное снижение генерируемой клетками внутреннего ядерного слоя b-волны, ее амплитуда становится меньше, чем a-волны, что указывает преимущественно на дисфункцию внутренних слоев сетчатки. При полной врожденной стационарной ночной слепоте палочковая ЭРГ отсутствует, при стимуляции яркой вспышкой регистрируется глубоко негативный ответ.

На колбочковой ЭРГ фиксируются незначительные аномалии, отражающие дисфункцию биполярных ON-клеток. При неполной врожденной стационарной ночной слепоте генерируется палочковая ЭРГ и глубоко негативный ответ на яркую вспышку. Колбочковая ЭРГ изменена гораздо больше, чем при полной форме врожденной стационарной ночной слепоты, что свидетельствует о поражении как ON-, так и OFF-биполярных клеток. При стимуляции мерцанием регистрируется характерный трехфазный ответ.

При аутосомно-доминантной форме врожденной стационарной ночной слепоты могут возникать изменения, указывающие на дисфункцию системы внутренних элементов системы палочек, но в сочетании с нормальной колбочковой ЭРГ по протоколам ISCEV. В других случаях аутосомно-доминантной формы заболевания ответы на палочковой ЭРГ ослаблены, колбочковые ответы в пределах нормы, но стимуляция стандартной яркой вспышкой не вызывает появления негативной волны.

в) Молекулярная генетика и патогенез врожденной стационарной ночной слепоты :

1. Аутосомно-доминантная врожденная стационарная . При аутосомно-доминантной врожденной стационарной ночной слепоте описаны мутации генов, кодирующих три специфических компонента каскада фототрансдукции палочек: родопсин, а-субъединицу трансдуцина палочек и р-субъединицу фосфодиэстеразы (phosphodiesterase (3-subunit-PDE Р) циклического гуанозин монофосфата (cyclic guanosine monophosphate - cGMP) палочек.

2. Х-сцепленная врожденная стационарная ночная слепота . Идентифицировано два ответственных гена (CACNA1F и NYX), их дефекты вызывают заболевание в большинстве семей. Неполная врожденная стационарная ночная слепота развивается на фоне мутации СACNА1F, кодирующего специфическую a1F-субъединицу вольтаж-зависимого кальциевого канала L-типа сетчатки. Экспрессия CACNA1F, как оказалось, ограничена фоторецепторами, и выражена в синаптических окончаниях. Большинство мутаций представляют собою варианты последовательностей, вызывающих преждевременную терминацию синтеза белка. Недостаточность функционирующих каналов палочек и колбочек нарушает поступление в фоторецепторы кальция, необходимого для тонического выброса нейромедиатора из пресинаптических окончаний.

Это делает невозможным поддержание нормального трансмембранного потенциала биполярных клеток, таким образом, при низкой освещенности сетчатка не способна реагировать на изменения освещенности.

Полная форма врожденной стационарной ночной слепоты вызывается мутацией NYX, гена, кодирующего богатый лейцином протеогликан никталопии. Богатые лейцином последовательности, как считается, играют важную роль во взаимодействии белков, в пределах этих последовательностей идентифицировано множество мутаций. Никталопии экспрессируется во внутреннем сегменте фоторецепторов, наружном и внутреннем ядерном слое и ганглиозными клетками. Возможно, никталопии регулирует и стимулирует формирование и работу ON-путей сетчатки.

На пациентах с мутациями CACNA1F и NYX проведено несколько исследований отношений генотип-фенотип. При мутациях CACNA1F отмечена выраженная межсемейная и внутрисемейная фенотипическая вариабельность, даже при идентичных вариантах последовательностей, что свидетельствует о влиянии на фенотип других генетических факторов и факторов среды. Хотя у большинства пациентов с Х-сцепленной врожденной стационарной ночной слепотой заболевание не прогрессировало, Nakamura et al. описали двух братьев с мутацией CACNA1F, прогрессирующим ухудшением зрения и, в терминальной стадии заболевания, нерегистрируемыми палочковой и колбочковой ЭРГ. Изредка мы также наблюдали медленное прогрессирование заболевания у пациентов с Х-сцепленной врожденной стационарной ночной слепотой.

Пациенты с полной врожденной стационарной ночной слепотой (мутации NYX) всегда страдают миопией и гораздо более выраженной никталопией.

3. Аутосомно-рецессивная врожденная стационарная ночная слепота . Мутации GRM6 и TRPM1 вызывают полную форму врожденной стационарной ночной слепоты. GRM6 кодирует метаботропный глутаматный рецептор (mGluR6) дендритов палочек, колбочек и ON-биполярных клеток, участвующий в перемене знака (потенциала) в первом синапсе, таким образом, выброс фоторецепторами в темноте глутамата вызывает гиперполяризацию мембраны ON-биполярной клетки. TRPM1, транзиторный рецепторный потенциал-зависимый катионный канал, подсемейство М, представитель 1, вероятно, влияет на изменения потенциала мембраны ON-биполярных клеток в ответ на воздействие глутамата.

Мутации САВР4 вызывают неполную форму врожденной стационарной ночной слепоты. САВР4, относящийся к семейству кальций-связывающих белков (calcium-binding protein - САВР), локализуется исключительно на синаптических окончаниях фоторецепторов, где он напрямую связан с С-концевым доменом CACNA1F.

У пациентов с аутосомно-рецессивной врожденной стационарной ночной слепотой при отсутствии негативной ЭРГ были идентифицированы варианты последовательности SLC24A1; при стандартной стимуляции яркой вспышкой в скотопических условиях регистрировалось одинаковое уменьшение амплитуды а- и b-волн. SLC24A1 относится к надсемейству белков - переносчиков растворенных веществ и локализуется во внутренних сегментах (фоторецепторов), наружном и внутреннем ядерных слоях и ганглиозных клетках.

4. Офтальмопатия Аландских островов . Офтальмопатия Аландских островов (Aland Island eye disease - AIED) - Х-сцепленное рецессивное заболевание, сходное с неполной врожденной стационарной ночной слепотой, характеризующееся снижением остроты зрения, нистагмом, никталопией, легкой красно-зеленой дисхроматопсией и близорукостью. У больных мужчин может наблюдаться просвечивающая радужка, гипоплазия центральной ямки и гипопигментация глазного дна. Клиническая картина может напоминать картину Х-сцепленного глазного альбинизма (X-linked ocular albinism - XLOA), но при Х-сцепленном глазном альбинизме цветовосприятие обычно в норме, а у пациентов с офтальмопатией Аландских островов не выявляется характерная для альбинизма аномалия нервных волокон хиазмы.

Ночная слепота, психофизические изменения и изменения на ЭРГ при офтальмопатии Аландских островов аналогичны наблюдаемым при неполной форме Х-сцепленной врожденной стационарной ночной слепоты. Оба заболевания картированы в одной зоне Хр: вероятно, они аллельны друг другу, но мутации CACNA1F при офтальмопатии Аландских островов выявлены не были.

5. Другие близкие фенотипы . Пациенты с синдромами, вызываемыми аномалиями соседних генов (включающих в себя недостаточность глицеролкиназы, врожденную гипоплазию надпочечников, мышечную дистрофию Дюшенна (Duchenne’s muscular dystrophy - DMD) и аномалии глаз, известные как орегонская офтальмопатия) и делецией Хр21, имеют те же дефекты глаз, что и мужчины, больные офтальмопатией Аландских островов и те же изменения на ЭРГ, указывающие на поражение преимущественно внутренних слоев сетчатки. Более того, у некоторых мужчин с изолированной мышечной дистрофией Дюшенна (мутацией гена дистрофина на Хр21) регистрируются те же изменения ЭРГ, что и при врожденной стационарной ночной слепоте. Все эти мультисистемные расстройства сопровождаются непрогрессирующей дисфункцией сетчатки, преимущественно палочек.

В левом столбце (А) показаны результаты исследования пациента с «неполной» врожденной стационарной ночной слепотой («incomplete» CSNB - iCSNB);
в среднем столбце (Б) - пациента с «полной» врожденной стационарной ночной слепотой («complete» CSNB - cCSNB);
в правом столбце (В) приведены типичные ЭРГ здорового индивида.
При «неполной» врожденной стационарной ночной слепоте палочковая ЭРГ (DA 0,01, т. е. DA - dark adapted,
в условиях темновой адаптации стимуляция вспышкой яркостью 0,01 кд*с/м 2) несколько субнормальна.
Ответ на стимуляцию яркой вспышкой (DA 11,0) электроотрицательный, с нормальной a-волной, что подтверждает нормальную работу фоторецепторов, но глубоко редуцированной Ь-волной.
Ритмическая ЭРГ 30 Гц (LA 30 Hz; LA - light adapted, в условиях световой адаптации - прим, перев.) выраженно субнормальная, четко виден поздний двойной пик,
характерный для «неполной» врожденной стационарной ночной слепоты.
При стимуляции однократной вспышкой в фотопических условиях (LA 3,0 т. е. LA - light adapted, в условиях световой адаптации вспышкой силой 3,0 кд*с/м 2 - прим, перев) на ЭРГ отмечается выраженное снижение соотношения b: а, уплощение формы волны и исчезновение осцилляторных фотопических потенциалов, регистрируемых при записи ON-/OFF-ответа (оранжевый стимул 200 мс на зеленом фоне) и отражающих изменения и ON- (деполяризующих), и OFF- (гиперполяризующих) путей колбочковых биполярных клеток.
Паттерн-ЭРГ (PERG - pattern electroretinogram) слегка субнормальна, что указывает на легкую макулярную дисфункцию. При «полной» врожденной стационарной ночной слепоте отсутствует палочковый ответ (DA 0,01) и регистрируется глубоко электроотрицательная DA 11,0 ЭРГ; это подтверждает локализацию дисфункции центральное структур, в которых происходит фототрансдукция. При LA 3,0 регистрируется характерная длительная а-волна, резко нарастающая b-волна, снижение отношения b: а при отсутствии фотопических осцилляторных потенциалов.
Такая картина указывает на выраженную дисфункцию путей колбочковых ON-биполярных клеток и сохранность OFF-путей. Это подтверждается регистрацией глубоко негативного ON-ответа с сохранением ON- a-волны и исчезновением ON- b-волны в сочетании с нормальным OFF-ответом. Проявлением того же феномена является широкая впадина ритмической электроретинограммы 30 Гц с резко возрастающим пиком. Паттерн-ЭРГ почти не регистрируется. В целом, изменения при «полной» врожденной стационарной ночной слепоте отражают дисфункцию систем как колбочковых, так и палочковых ON-путей.