Мало кому известно, но в XVIII веке средняя составляла всего 24 года. Через 100 лет это число увеличилось вдвое - до 48 лет. Сейчас новорожденный может в среднем прожить 76 лет. С учетом последних открытий в биологии, ученые считают, что эта цифра будет еще долго неизменна.

Введение

Сегодня поиски «молодильных яблок» и ответа на вопрос о том, почему сконцентрированы в области изучения генетической структуры клеток, и при этом все меньше обращается внимание на роль стрессов и диет в жизни людей. Желающие достичь бессмертия обращаются в антивозрастные клиники, выплачивая каждый год по 20 000 долларов за гормональную терапию, анализ ДНК и космическую хирургию. Однако эти экспериментальные методы не дают никаких гарантий бессмертия - просто специалисты обещают продлить жизнь.

Давайте вместе узнаем, когда и почему стареет человек, какие бывают признаки и причины старения и как замедлить процесс старения.

Понятие «старения»

Слово «старость» в настоящее время ассоциируется с омолаживающими косметическими средствами и хирургическими операциями. Это связано с тем, что современная наука больше нацелена на изучение космических пространств и изобретение новейших технологий. О бессмертии просто забыли.

Но доктор Джон Ленгмор, профессор университета Мичиган, и его группа «заглянули» внутрь клеток, в самую сущность человеческой жизни. В частности, он изучил молекулу ДНК и обнаружил на ее концах цепь повторяющихся пар ферментов, которые были впоследствии названы «теломерами». Они работают в качестве защитных «колпачков» на конце хромосом, которые со временем не дают возможность молекулам разделиться пополам, что и приводит к старению и умиранию человека.

Что такое «теломеры»

Ученые отмечают, что, когда человек становится старше, длина теломерных цепей уменьшается. В конце концов они становятся настолько короткими, что репликация клеток вызывает смертельные ошибки или недостающие фрагменты в последовательности ДНК, препятствуя способности клетки заменить себя. Эта точка предела, когда клетка потеряла жизненный код ДНК и не может воспроизвести себя, называется пределом Хейфлика. Это мера того, сколько раз клетка может копировать себя, прежде чем умрет.

Некоторые клетки в нашем организме имеют очень высокий предел Хейфлика. Например, клетки, которые находятся внутри нашего рта и в кишечнике, постоянно стираются и заменяются. Действительно, они появляются, чтобы иметь возможность вырастить теломеры даже в зрелом возрасте. Тогда ученые заинтересовались, почему некоторые клетки препятствуют росту теломер с возрастом, а некоторые нет.

«Запрограммированные» клетки

Доктор Ленгмор, используя физические, биохимические и генетические методы для изучения структуры и функции теломеров, разработал бесклеточную систему для восстановления функциональной модели теломеров с использованием синтетической ДНК. А также выявил механизм, с помощью которого теломеры могут «стабилизироваться», и условия, которые приводят к их нестабильности.

Белковые факторы, «ответственные» за стабилизацию концов хромосом, были клонированы и изучены. дала возможность непосредственно визуализировать структуру модели теломер. Это интересное исследование привело ко многим перспективным открытиям.

Ученые обнаружили важный фермент, который может «выключить» теломеры, чтобы молекула ДНК смогла бесконечно раздваиваться. Он называется теломераза. Но, когда мы становимся старше, количество теломераз в клетках уменьшается. Это и есть ответ на вопрос о том, почему стареет организм человека.

Пять основных теорий

Итак, ученые доказали, что смерть наступает в связи с потерей большого количества клеток. Существует несколько теорий, которые объясняют, как предел Хейфлика выражается в клетках нашего организма. Рассмотрим их подробнее:

1. Гипотеза об ошибке. Данная теория определяет ошибки, которые могут возникнуть в химических реакциях при производстве ДНК и РНК, так как метаболический механизм не является точным на 100 %. Гибель клеток может быть результатом этих неустраненных ошибок.

2. Теория свободных радикалов. Отвечает на вопрос о том, почему стареет человек, по-своему. Неконтролируемые могут повредить мембраны, которые окружают клетки и клеточные молекулы ДНК и РНК. Этот ущерб в конечном итоге приводит к гибели клетки.

В настоящее время эта теория горячо исследуется. Опыты на мышах показали, что снижение на 40 % потребления калорий приводит к удвоению их продолжительности жизни и уменьшению количества свободных радикалов. К тому же ученые выявили, что витамины Е и С хорошо их поглощают.

3. Теория сшивания утверждает, что старение живых организмов обусловлено случайным образованием (путем сшивания) «мостиков» между молекулами белка, которые затем препятствуют процессу производства РНК и ДНК. Это сшивание может быть вызвано многими химическими веществами, появляющимися обычно в клетках в результате метаболизма, а также с помощью загрязняющих веществ (например, свинца и табачного дыма).

4. Мозговая гипотеза отвечает на вопрос о том, почему люди быстро стареют, по-иному. Это происходит из-за «поломки» в гомеостазе функций организма, особенно в контроле гипоталамуса над гипофизом, который, в свою очередь, вызывает расстройство в контроле над эндокринными железами.

5. Аутоимунная теория. Она была предложена доктором Рой Валфордом в Лос-Анджелесе, который предполагает, что два типа белковых кровяных клеток иммунной системы (В и Т) теряют свою энергию из-за «нападения» бактерий, вирусов и раковых клеток. А когда В- и Т-клетки становятся неисправными, они заражают здоровые клетки организма.

Почему стареет человек: причины и признаки

В какой-то момент жизни, часто ближе к 30 годам, сигнальные признаки старения начинают быть очевидными. Их можно увидеть во всем: на коже появляются морщины, снижается прочность и гибкость костей и суставов, сердечно-сосудистая, пищеварительная и нервная системы подвергаются изменениям.

Пока никто не может точно сказать, почему стареет человек. Но определенно выявлено, что генетика, диеты, физические упражнения, болезни и другие факторы влияют на этот процесс.

Внимательно ознакомимся с признаками и причинами старения основных систем организма:

1. Клетки, органы и ткани:

Теломеры, которые находятся на концах хромосом внутри каждой клетки, со временем препятствуют раздвоению молекулы ДНК;

Накапливаются отходы в клетках;

Соединительная ткань становится более жесткой;

Максимальная функциональная способность многих

2. Сердце и кровеносные сосуды:

Стенка сердца становится толще;

Сердечные мышцы начинают работать менее эффективно, перекачивая то же количество крови;

Аорты становятся толще, жестче и менее гибкими;

Артерии медленнее снабжают кровью сердце и мозг, что является причиной того, почему стареет человек, признаки очевидны.

3. Жизненно важные функции:

Телу становится труднее контролировать температуру;

Частота сердечных сокращений занимает больше времени, чтобы вернуться к нормальному состоянию после тренировки.

4. Кости, мышцы, суставы:

Кости становятся тоньше и менее сильными;

Суставы - более жесткими и менее гибкими;

Хрящи в костях и суставах начинают ослабевать;

Мышечная ткань также теряет свою силу, это объясняет, почему стареет человек, причины данного процесса.

5. Пищеварительная система:

Желудок, печень, поджелудочная железа и тонкая кишка вырабатывают значительно меньше пищеварительных соков;

Движение пищи через пищеварительную систему замедляется.

6. Мозг и нервная система:

Число нервных клеток в головном и спинном мозге уменьшается;

В головном мозге могут образоваться аномальные структуры, такие как «бляшки» и «клубки», что приводят к ухудшению его работоспособности;

Число соединений между нервными клетками уменьшается.

7. Глаза и уши:

Сетчатка становится тоньше, а зрачки - жестче;

Линзы менее четкими;

Стены слухового прохода становятся тоньше, а барабанные перепонки - толще.

8. Кожа, ногти и волосы:

Кожа с возрастом станет тоньше и менее эластичной, что является причиной того, почему люди стареют внешне;

Потовые железы производят меньше пота;

Ногти растут медленнее;

Волосы получают серый окрас, а некоторые даже перестают расти.

Симптомы старения

Существуют общие симптомы старения, которые включают в себя такие:

Повышенная восприимчивость к инфекциям;

Незначительное снижение роста;

Повышенный риск получения теплового удара или гипотермии;

Кости легче ломаются;

Сутулость;

Замедленное движение;

Снижение общей энергии;

Запор и недержание мочи;

Незначительное замедление процесса мышления и ухудшение памяти;

Снижение координации;

Ухудшение остроты зрения и уменьшение периферического зрения;

Потеря слуха;

Провисание и сморщивание кожи;

Поседение волос;

Влияние сахара

Людям, которые любят сладкое, будет неприятно узнать, что сахар «ускоряет» нашу старость. Если вы потребляете его в большом количестве, то в скором времени быстро наберете вес, а ваше тело станет более восприимчивым к хроническим заболеваниям. Они, конечно же, будут медленно «внедряться» в жизнь человека в течение длительного времени. Однако каждое хроническое заболевание негативно влияет на все клетки в организме. Что и становится причиной того, почему человек медленно стареет.

Курение

Даже ребенку известно, что курение вредно для здоровья. В Новой Зеландии, например, ежегодно умирает 5 000 человек из-за неблагоприятных последствий курения (в том числе и пассивного). Это 13 человек в день!

Каждая выкуренная сигарета будет прибавлять морщины на вашем лице. А в сочетании с большим количеством солнечного света еще и способствовать появлению отмирающих клеток на коже.

Развод

Да, вы не ошиблись! Разрыв с тем, кого вы сильно любили, безусловно, оказывает негативное воздействие не только на ваше психологическое состояние, но и на внешность и здоровье.

В 2009 году ученые провели исследования с идентичными близнецами, в результате которых выяснилось, что разлученные пары выглядят намного старше, чем те, которые всегда были вместе.

Воздействие солнца

Солнечные лучи положительно влияют на организм человека, но до определенной степени. Они могут стать причиной появления морщин на коже, тогда станет понятно, почему одни люди стареют быстрее других.

Избыток солнца может привести к эластозу (снижению эластичности кожи) и к появлению многочисленных пигментных пятен на лице.

Фобии и стрессы

В недавних исследованиях было установлено, что личные фобии и переживания ускоряют старение и прибавляют несколько лет к вашему внешнему виду. Хронический стресс приводит к постоянному высвобождению которые оказывают негативное воздействие на внутренние органы и ткани. А также способствуют образованию свободных радикалов, что и становятся причиной того, почему люди быстро стареют.

Как замедлить биологические часы

1. Научитесь управлять своими страхами и справляться с переживаниями.

2. Ограничение потребления калорий существенно замедляет вашу старость. Предварительные результаты исследований на обезьянах показали, что рациональные диеты могут «притормозить» возрастные физиологические изменения.

3. Регулярно делайте физические упражнения. Ведь именно они способствуют выделению гормонов роста.

4. Старайтесь каждый день высыпаться. Только во время сна мы можем полностью восстановить все свои силы.

5. Расслабляйтесь. Выберите подходящий для вас способ релаксации. Возможно, это будут танцы, чтение книг, слушание музыки или просто приемы горячих ванн.

И в заключение можно сказать, что все мы будем стареть, нравится нам это или нет. Но мы теперь знаем, как замедлить этот процесс, даже на клеточном уровне. Нужно не только вести здоровый образ жизни, но и свести к минимуму все факторы, которые негативно влияют на наш организм.

Сегодня статья посвященная одной из самых перспективных технологий борьбы со старением — противодействие клеточному старению а именно борьбе с сенесцетными клетками. Избавление организма от сенесцентных клеток может предположительно значительно сократить клеточное старение организма и возможно обратить вспять уже появившиеся внешние признаки старения организма — т, е внешне .

Клеточное старение и Сенесцентные клетки — КЛЕТКИ ЗОМБИ

Сенесцентные, то есть стареющие клетки — это одна из 7 причин старения человека, которую сформулировал Обри ди Грей в свой концепции SENS (стратегии инженерного пренебрежимого старения). Более подробно об этом можно прочитать в статье:

Наши стволовые клетки делятся через всю жизнь, обновляя наши мышцы, кровеносные сосуды, и особенно кожи и клетки крови, которые обновляются быстрее всего. Но в этом процессе, хромосомы этих стволовых клетках теряют теломеры. Когда хромосомы имеют теломеры, которые слишком коротки, клетка становится «стареющей» она прекращает делиться ее еще можно назвать клеткой зомби — она уже не выполняет функции живой клетки, но и не умирает. Стареющие клетки не просто вялые и умирающие, они на самом деле отравляют близлежащие ткани (создают больше стареющих клеток) и отравляют организм посредством производства химических сигнал (цитокинов), что вызывает хронический воспалительный процесс также ускоряющий старение. Это называется SASP, «стареющий-ассоциированный секреторный фенотип» такое явлении наблюдается при уничтожении раковых опухолей при лечении рака более подробно об этом можно ознакомиться в научном исследовании PUBMED https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4166495/ . Крошечное количество стареющих клеток может сделать большой ущерб.

Лучше всего стараться замедлить образование таких клеток в организме для этого существует целый ряд методов, но о этом я расскажу в отдельной статье.

Открытие Ван Даурсена было быстро подхвачено полудюжиной различных лабораторий по всему миру. Задачей стало найти препарат, который будет атаковать 0,01% стареющих клеток в организме, оставляя 99,99% не-стареющих клеток невредимыми.

Первыми кандидатами на эту роль стала комбинация двух препаратов: кверцетин (природное растительное соединение) и дазатиниб — продающийся под торговой маркой Sprycel (спрайсел) как препарат для химиотерапии при онкологических заболеваниях. Класс препаратов для уничтожения сенесцентных клеток назвали сенолитики («растворители старости», от лат. senesco – стареть и греч. lysis – растворение, распад). Кверцетин уничтожал сенесцентные клетки в эндотелии (то есть образующиеся во внутренней стенке артерий и сосудов), а дазатиниб — сенесцентные стволовые клетки в жировой ткани.

Убей сенесцентные клетки в себе прежде чем они убьют тебя — препараты сенолитики

Что можно сделать на практике? Стоит ли пытаться применять кверцетин , и дазатиниб . К сожалению дазатиниб слишком дорогой препарат — купить его практически нереально, кверцетин можно купить на IHERB, и пробовать для применения. Но отдельные исследования проводимые на млекопитающих не показали продление жизни у мышей при применении кверцетина. В 1982 году первое опубликованное исследование http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0531556582900274 не показало продления жизни, и, возможно, даже небольшое укорочение продолжительности жизни у мышей — самцов. Стивен Спиндлер, показал, что кверцетин имел нулевой эффект на продолжительность жизни мышей в исследовании 2013 года. http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/rej.2012.1386

Всё выглядит не слишком обнадеживающим, но новое научное исследование вышедшее в конце марта 2017 года вносит весьма много позитива в тематику борьбы с клеточным старением и уничтожением сенесцентных клеток .

Исследование опубликованное http://www.nature.com/nature/journal/v543/n7647/full/543593a.html показало, что специально разработанный пептид может омолаживать старых мышей — мыши были эквиваленты возрасту 90 летнего человека.

Питер де Кейзер в Erasmus University Medical Center в Роттердаме, Нидерланды, и его коллеги разработали пептид, который ухудшает связывание между белками FOXO4 и p53 — взаимодействие, которое обычно угнетает «самоуничтожение» в стареющих клетках. Введение пептида обратило снижение функции почек у старых мышей, и устранило потерю веса и повреждение печени, вызванное у мышей применением химиотерапевтических препаратов. У мышей с преждевременным старением, лечение с пептидом вызвало отрастание шерсти, которая до этого выпадала — всего за 10 дней, и в два раза увеличило расстояние, как далеко животные могли бежать.

Пептид, казалось, мало влияет на нормальные клетки, вероятно, потому, что FOXO4 не хватает именно в не стареющих клетках. В настоящее время исследователи готовятся проверить безопасность их молекулы в организме человека.

Вообще уничтожение сенесцентных клеток не всегда может быть совершенно безопасным, так, как например заживление ран происходит именно с помощью сенесцентных клеток поэтому препараты сенолитики необходимом принимать с осторожностью о чем и предупреждают авторы исследования, для начала они хотят протестировать разработанный пептид на возможность бороться с раковыми заболеваниями, а после этого уже тестировать его на возможность применения для лечения старения для 90 летних людей.

Предлагаю посмотреть интересное видео в котором в частности тоже упоминаются сенесцентные клетки и способы борьбы с ними, а также там упоминается голый землекоп.

Выводы

Применение сенолитиков для уничтожения стареющих сенесцентных и клеток одна из самых перспективных идей для продления жизни и замедления клеточного старения из существующая сейчас. Многие лаборатории в мире работают над перспективными препаратами для уничтожения сенесцентных клеток организма — сенолитиками. Пока существует всего 1 доступный сенолитик который можно купить на IHERB — кверцетин . Существует два пути, один из которых каждый должен выбирать для себя сам: экспериментировать с применением кверцетина, либо ждать выхода на рынок других более эффективных препаратов, которые возможно уже будут протестированы на людях.

Сенолитик — кверцетин

Все чаще и чаще мы слышим о новых открытиях ученых, которые приблизили нас к бессмертию и вечной молодости. Возникают новые теории о старении, появляются новая терапия позволяющая притормозить старение. Наука проникает «глубже и глубже в кожу», и это приводит к реальным прорывам.

Одним из прорывов стало обнаружение счетчика жизненного цикла клетки в 1961 году. Это открытие было удостоено Нобелевской премии. Тогда ученые впервые заговорили о потенциальном бессмертии клетки. А косметологи ухватились за новую возможность омоложения кожи.

Клеточный «счетчик»

Леонард Хейфлик в середине XX века совершил прорыв в понимании старения. Он обнаружил, что клетки не могут делиться бесконечно и у них существует вполне определенный предел. То есть, дойдя до «черты», они входят в «сумеречную область», называемую клеточным старением, - они деформируются и уже не функционируют должным образом, а затем умирают.

В известной серии экспериментов Хейфлик показал что человеческие фибробласты (которые производят все элементы клеточного матрикса дермы) могут делится 60–80 раз. Секрет в хромосомах, на концах которых находятся «счетчики» - теломеры.

Такие счетчики представляют собой небольшие сегменты ДНК, они защищают хромосомы от деградации. При каждом делении клетки теломеры уменьшаются, и достигая «предела Хейфлика», клетка больше не может делиться и постепенно умирает. Это своего рода часики, которые не перестают тикать, пока не исчезнут. Теломеры есть у каждого, но их длина отличается, это генетическая данность.

Внешнее и внутреннее старение

Процесс старения затрагивает весь организм, органы изнашиваются, меняется осанка и пластика движений, но первой меняется наша кожа. Она начинает стареть изнутри, в дерме. Потеря эластичности, утолщение кожи, морщины - всё это следствия потери дермальной массы, размягчения каркаса из коллагена и эластина, ухудшения работы главных поставщиков элементов матрикса - фибробластов.

Индустрия красоты сосредоточена на том, чтобы как можно естественнее и эффективнее воздействовать на фибробласты. Однако бездумно стимулировать или останавливать клеточные циклы может быть чревато, следует учитывать разные механизмы старения:

• «Внутреннее» старение: то, к чему так любят апеллировать женщины, которым лень ухаживать за собой. Самое главное в процессе внутреннего старения - генетическое наследие индивида, на которое человек не может воздействовать: набор генов и запрограммированная клеточная смерть (на которую влияет та самая длина теломер).
• «Внешнее» старение: то, о чем любят рассказывать адепты ЗОЖ. Вредные привычки, нездоровая еда, «ядохимикаты» окружающей среды, большие дозы ультрафиолета признаны самыми отягчающими обстоятельствами преждевременного увядания кожи. Другими словами, основные факторы внешнего старения - неконтролируемый окислительный стресс и воспалительные процессы.

Если с «внешним» старением все ясно, воздействовать на него научились, и довольно неплохо (от кремов до лазеров), то до недавнего времени никто и не мог подумать, что можно повлиять на генетику, т. е. на внутреннее старение. Но после открытия теломер и их роли всё изменилось.

Было установлено, что чем старше человек, тем короче его теломеры. Это произвело эффект разорвавшейся бомбы, и медицинские и косметические лаборатории стали искать способы восстановить теломеры или предотвратить их укорачивание.

В 2009 году Элизабет Блекберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак были награждены Нобелевской премией по физиологии и медицине за открытие теломеразы. Теломераза - фермент, который восстанавливает поврежденные теломеры, она может возвращать их к юношеской длине. При введении теломеразы клетки фибропластов в пробирке вместо 80 раз делились 280 раз.

В нашей коже теломеразу производят в основном стволовые клетки, «золотой запас», они могут делиться бесконечное число раз, выполняя функцию регенерации. В обычных же клетках кожи теломераза перестает вырабатываться в очень юном возрасте.

Косметика, влияющая на теломеры

На данном этапе эксперименты с теломеразой проводятся в медицинских учреждениях под строгим контролем государственных органов. Законодательно препараты с теломеразой не разрешены для свободного пользования. Однако косметическая индустрия все-таки пытается обходными путями стимулировать этот фермент в клетках кожи.

На косметическом рынке появился Терпенон, который, по заявлением производителя, имеет потенциал сохранять длину теломер. Однако это вещество лишь притормаживает клеточный цикл. Другими словами, фибробласты живут дольше, но они «заморожены». С одной стороны, это прекрасно, клетки живут дольше, но с точки зрения омоложения замедлять работу фабрик выпускающих коллаген, эластин и гиалуроновую кислоту нерационально, тем более в возрастной коже, когда и так активность клеток угасает.

Более логичной выглядит идея о том, чтобы поддержать или обеспечить необходимую среду для функционирования клетки. Если она «плавает» в благоприятной и питательной среде, жизнь ее может быть продлена (возможно, даже теломераза будет продолжать синтезироваться). Поэтому сейчас на пике популярности находятся мезотерапия и биоревитализация, задача которых как раз создать благоприятную среду для фибробластов.

Разумеется, мы можем продолжать бороться и с внешним старением. ЗОЖ и старые добрые антиоксиданты помогут в этом. Особенно Ресвератрол, который не только ловит свободные радикалы, но и блокирует поврежденные участки ДНК, не позволяя переносить дефекты в новую клетку при делении.

А научные эксперименты с теломеразой - наша новая надежда обуздать генетику. И хотя «управление старением» еще предстоит освоить, будущее уже можно потрогать рукой.

Татьяна Моррисон

Фото istockphoto.com

Уже более 50 лет прошло с тех пор, как на культуре фибробластов доказан феномен старения клеток, но существование старых клеток в организме долгое время подвергалось сомнению.

Не было доказательств, что старение отдельных клеток играет важную роль в старении всего организма. В последние годы были открыты молекулярные механизмы старения клеток, их связь с онкологическими заболеваниями и воспалением.

По современным представлениям, воспаление играет ведущую роль в генезе практически всех возрастзависимых заболеваний, которые в конечном итоге приводят организм к смертельному исходу.

Оказалось, что старые клетки, с одной стороны, выступают в качестве супрессоров опухолей (поскольку необратимо перестают делиться сами и снижают риск трансформации окружающих клеток), а с другой - специфический метаболизм старых клеток может вызывать воспаление и перерождение соседних предраковых клеток в злокачественные.

В настоящее время проходят клинические испытания лекарственных препаратов, избирательно элиминирующих старые клетки в органах и тканях, тем самым предотвращая дегенеративные изменения органов и рак.

Деление клетки. Клеточный цикл.

· Лимит Хейфлика

· Теломерная теория старения

· Теломераза - фермент, который был предсказан

· Страж генома

· О молекулярных механизмах старения клеток

· Сенесценция клеток и возрастзависимые заболевания

В организме человека присутствует примерно 300 типов клеток, и все они делятся на две большие группы: одни могут делиться и размножаться (то есть, они митотически компетентны), а другие - постмитотические - не делятся: это достигшие крайней стадии дифференцировки нейроны, кардиомиоциты, зернистые лейкоциты и другие.

В нашем организме существуют обновляющиеся ткани, в которых есть пул постоянно делящихся клеток, которые заменяют отработанные или погибающие клетки. Такие клетки есть в криптах кишечника, в базальном слое эпителия кожи, в костном мозге (кроветворные клетки). Обновление клеток может происходить довольно интенсивно: так, клетки соединительной ткани в поджелудочной железе заменяются каждые 24 часа, клетки слизистой желудка - каждые три дня, лейкоциты - каждые 10 дней, клетки кожи - каждые шесть недель, примерно 70 г пролиферирующих клеток тонкого кишечника удаляется из организма ежедневно.

Стволовые клетки, существующие практически во всех органах и тканях, способны делиться неограниченно. Регенерация тканей происходит за счет пролиферации стволовых клеток, которые могут не только делиться, но и дифференцироваться в клетки той ткани, регенерация которой происходит. Стволовые клетки есть в миокарде, в головном мозге (в гипокампе и в обонятельных луковицах) и в других тканях. Это открывает большие надежды в плане лечения нейродегенеративных заболеваний и инфаркта миокарда.

Постоянно обновляющиеся ткани способствуют увеличению продолжительности жизни. При делении клеток происходит омоложение тканей: новые клетки приходят на место поврежденных, при этом интенсивнее происходит репарация (устранение повреждений ДНК) и возможна регенерация при повреждении тканей. Не удивительно, что у позвоночных значительно выше продолжительность жизни, чем у беспозвоночных - тех же насекомых, у которых во взрослом состоянии клетки не делятся.

Но в то же время обновляющиеся ткани подвержены гиперпролиферации, что ведет к образованию опухолей, в том числе - злокачественных. Это происходит из-за нарушений регуляции деления клеток и повышенной частоты мутагенеза в активно делящихся клетках. По современным представлениям, чтобы клетка приобрела свойство злокачественности, ей необходимо 4-6 мутаций*. Мутации возникают редко, и для того, чтобы клетка стала раковой - это подсчитано для фибробластов человека - должно произойти около 100 делений (такое число делений обычно происходит у человека примерно в возрасте 40 лет).

* - Стоит, в прочем, помнить, что мутация мутации рознь, и согласно новейшим геномным исследованиям в каждом поколении человек приобретает около 60 новых мутаций (которых не было в ДНК у его родителей). Очевидно, что большая часть из них вполне нейтральная (см. «Перевалило за тысячу: третья фаза геномики человека»). - Ред.

В целях защиты от самого себя, в организме сформировались специальные клеточные механизмы супрессии опухолей. Один из них - репликативное старение клеток (сенесценция), заключающееся в необратимой остановке деления клетки в стадии G1 клеточного цикла. При старении клетка перестает делиться: она не реагирует на ростовые факторы и становится устойчивой к апотозу.

Лимит Хейфлика

Феномен старения клеток был впервые открыт в 1961 г. Леонардом Хейфликом с коллегами на культуре фибробластов. Оказалось, что клетки в культуре фибробластов человека при хороших условиях живут ограниченное время и способны удваиваться примерно 50±10 раз, - и это число стали называть лимитом Хейфлика. До открытия Хейфлика господствовала точка зрения, что клетки бессмертны, а старение и смерть - это свойство организма в целом.

Эта концепция считалась неопровержимой во многом благодаря экспериментам Карреля, который поддерживал культуру клеток сердца цыпленка 34 года (ее выбросили лишь после его смерти). Однако, как выяснилось впоследствии, бессмертие культуры Карреля было артефактом, поскольку вместе с эмбриональной сывороткой, которая добавлялась в культуральную среду для роста клеток, туда попадали и сами эмбриональные клетки (и, скорее всего, культура Карреля стала уже далеко не тем, чем была в начале).

По-настоящему бессмертными являются раковые клетки. Так, клетки HeLa, выделенные в 1951 г. из опухоли шейки матки Генриетты Лакс*, до сих пор используются цитологами (в частности, c помощью клеток HeLa была разработана вакцина против полиомиелита). Эти клетки даже побывали в космосе.

* - О захватывающей истории бессмертия Генриетты Лакс см. в статье «Бессмертные клетки Генриетты Лакс», а также «Наследники клеток HeLa». - Ред.

Как выяснилось, лимит Хейфлика зависит от возраста: чем старше человек, тем меньшее число раз удваиваются его клетки в культуре. Интересно, что замороженные клетки при разморозке и последующем культивировании как будто помнят число делений до замораживания. Фактически, внутри клетки существует «счетчик делений», и по достижении определенного предела (лимита Хейфлика) клетка перестает делиться - становится сенесцентной. Сенесцентные (старые) клетки имеют специфическую морфологию - они крупные, уплощенные, с большими ядрами, сильно вакуолизированы, у них меняется профиль экспрессии генов. В большинстве случаев они устойчивы к апоптозу.

Однако старение организма нельзя свести только к старению клеток. Это значительно более сложный процесс. Старые клетки есть и в молодом организме, но их мало! Когда же с возрастом сенесцентные клетки накапливаются в тканях, начинаются дегенеративные процессы, которые приводят к возраст-зависимым заболеваниям. Один из факторов этих заболеваний - так называемое старческое «стерильное» воспаление, которое связано с экспрессией провоспалительных цитокинов старыми клетками.

Еще один важный фактор биологического старения - строение хромосом и их кончиков - теломеров.

Теломеры - концевые участки хромосом. Поскольку хромосом у человека 23 пары (то есть, 46 штук), теломер получается 92.

Теломерная теория старения

В 1971 году наш соотечественник Алексей Матвеевич Оловников предположил, что лимит Хейфлика связан с «недорепликацией» концевых участков линейных хромосом (они имеют специальное название - теломеры). Дело в том, что в каждом цикле деления клетки теломеры укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК с самого кончика . Кроме того, Оловников предсказал существование теломеразы(фермента, добавляющего повторяющиеся последовательности ДНК на концы хромосом), исходя из того факта, что иначе в активно делящихся клетках ДНК быстро бы «съелась», и генетический материал был бы утерян. (Проблема в том, что активность теломеразы угасает в большинстве дифференцированных клеток.)

Теломеры играют важную роль: они стабилизируют кончики хромосом, которые иначе, как говорят цитогенетики, стали бы «липкими», т.е. подверженными разнообразным хромосомным аберрациям, что приводит к деградации генетического материала. Теломеры состоят из повторяющихся(1000-2000 раз) последовательностей (5’-TTAGGG-3’), что в сумме дает 10-15 тысяч нуклеотидных пар на каждый хромосомный кончик. На 3’-конце теломеры имеют довольно длинный однонитевой участок ДНК (150-200 нуклеотидов), участвующий в образовании петли по типу лассо. С теломерами связано несколько белков, образующих защитный «колпачок» - этот комплекс называется шелтерином. Шелтерин предохраняет теломеры от действия нуклеаз и слипания и, видимо, именно он сохраняет целостность хромосомы.

Незащищенные концы хромосом воспринимаются клеткой как повреждение генетического материала, что активирует репарацию ДНК. Теломерный комплекс вместе с шелтерином «стабилизирует» хромосомные кончики, защищая всю хромосому от разрушения. В сенесцентных клетках критическое укорочение теломер нарушает эту защитную функцию в связи с чем начинают формироваться хромосомные аберрации, которые часто приводят к малигнизации. Чтобы этого не произошло, специальные молекулярные механизмы блокируют клеточное деление, и клетка переходит в состояние сенесцентности - необратимой остановки клеточного цикла. При этом клетка гарантированно не может размножаться, а значит, не сможет и сформировать опухоль. В клетках с нарушенной способностью к сенесценции (которые размножаются, несмотря на дисфункцию теломер), образуются хромосомные аберрации.

Многократное деление клетки в случае отсутствия активности теломеразы ведет к укорочению теломер и репликативному старению.

Длина теломер и скорость их укорочения зависит от возраста. У человека длина теломер варьирует от 15 тысяч нуклеотидных пар (т.н.п.) при рождении до 5 т.н.п. при хронических заболеваниях. Длина теломер максимальна у 18-месячных детей, а затем она быстро снижается до 12 т.н.п. к пятилетнему возрасту. После этого скорость укорачивания снижается.

Теломеры находятся на концах хромосом и состоят из тандемных повторов TTAGGG, которые заканчиваются 32-членнымвыступающим одноцепочечным фрагментом. С теломерной ДНК связан шелтерин - комплекс из шести белков: TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 и POT1.

Теломеры укорачиваются у разных людей с разной скоростью. Так, на эту скорость сильно влияют стрессы. Э. Блекберн (лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2009 г.) установлено, что женщины, постоянно испытывающие стресс (например, матери хронически больных детей), имеют значительно более короткие теломеры по сравнению со сверстницами (примерно на десять лет!). Лабораторией Э. Блекберн разработан коммерческий тест для определения «биологического возраста» людей на основании длины теломер.

Любопытно, что у мышей очень длинные теломеры (50-40 т.н.п., по сравнению с 10-15 т.н.п. у человека). У некоторых линий лабораторных мышей длина теломер достигает 150 т.н.п. Более того, у мышей теломераза всегда активна, что не дает теломерам укорачиваться. Однако это, как всем известно, не делает мышей бессмертными. Мало того: у них опухоли развиваются намного чаще, чем у людей, что позволяет предположить, что укорачивание теломер как механизм защиты от опухолей у мышей не работает.

При сравнении длины теломер и теломеразной активности у разных млекопитающих оказалось, что виды, для которых характерно репликативное старение клеток, имеют большую продолжительность жизни и большой вес. Это, например, киты, продолжительность жизни которых может достигать 200 лет. Таким организмам репликативное старение просто необходимо, поскольку слишком большое число делений порождает множество мутаций, с которыми необходимо как-то бороться. Предположительно, репликативное старение и есть такой механизм борьбы, который сопровождается к тому же репрессией теломеразы.

Старение дифференцированных клеток происходит иначе. Стареют и нейроны, и кардиомиоциты, а ведь они не делятся! Например, в них накапливается липофусцин - старческий пигмент, который нарушает функционирование клеток и запускает апоптоз. В клетках печени и селезенки с возрастом накапливается жир.

Связь репликативного старения клеток со старением организма, строго говоря, не доказана, но возрастная патология сопровождается и старением клеток. Злокачественные новообразования пожилого возраста в большинстве своем связаны с обновляемыми тканями. Онкологические заболевания в развитых странах - одна из основных причин заболеваемости и смертности, причем независимым фактором риска раковых заболеваний является просто... возраст. Число смертей от опухолевых заболеваний увеличивается с возрастом по экспоненте, так же как и общая смертность. Это говорит нам, что между старением и канцерогенезом существует фундаментальная связь.

Теломераза - фермент, который был предсказан

В организме должен существовать механизм, компенсирующий укорочение теломер, - такое предположение сделал А.М. Оловников. Действительно, в 1984 г. такой фермент был открыт Кэрол Грейдери назван теломеразой. Теломераза - это обратная транскриптаза, которая увеличивает длину теломер, компенсируя их недорепликацию. В 2009 году Э. Блэкберн, К. Грэйдер и Д. Шостак за открытие этого фермента и цикл работ по изучению теломер и теломеразы была присуждена Нобелевская премия («„Нестареющая" Нобелевская премия: в 2009 году отмечены работы по теломерам и теломеразе»).

Теломераза содержит каталитический компонент (обратную транскриптазу ТERT), теломеразную РНК (hTR или TERC), содержащую две копии теломерного повтора и являющуюся матрицей для синтеза теломеров, и белок дискерин.

По данным Э. Блекберн, теломераза участвует в регуляции активности примерно 70 генов. Теломераза активна в зародышевых и эмбриональных тканях, в стволовых и пролиферирующих клетках. Ее обнаруживают в 90% раковых опухолей, что обеспечивает неудержимое размножение раковых клеток. В настоящее время среди препаратов, которые используют для лечения рака, есть и ингибитор теломеразы. Но в большинстве соматических клеток взрослого организма теломераза не активна.

В состояние сенесценции клетку могут привести многие стимулы - дисфункция теломер, повреждения ДНК, причиной которых могут быть мутагенные воздействия окружающей среды, эндогенные процессы, сильные митогенные сигналы (сверхэкспрессия онкогенов Ras, Raf, Mek, Mos, E2F-1 и др.), нарушения хроматина, стрессы и др. Фактически, клетки перестают делиться - становятся сенесцентными - в ответ на потенциально вызывающие рак события.

Страж генома

Дисфункция теломер, которая происходит при их укорачивании либо нарушении работы шелтерина, активирует белок р53. Этот транскрипционный фактор приводит клетку в состояние сенесценции, либо вызывает апоптоз. При отсутствии р53 развивается нестабильность хромосом, характерная для карцином человека. Мутации в белке р53 обнаруживаются в 50% аденокарцином груди и в 40-60% случаев колоректальной аденокарциномы. Поэтому p53 зачастую называют «стражем генома».

Теломераза реактивируется в большинстве опухолей эпителиального происхождения, которые характерны для пожилых людей. Считается, что реактивация теломеразы - важный этап злокачественных процессов, поскольку это позволяет раковым клеткам «не обращать внимания» на лимит Хейфлика. Дисфункция теломер способствует хромосомным слияниям и аберрациям, что в отсутствии p53 чаще всего приводит к злокачественным новообразованиям.

Клеточный цикл подразделяют на четыре стадии: 1. G1 (предсинтетическая) - период, когда клетка готовится к репликации ДНК. В этой стадии может произойти остановка клеточного цикла в случае обнаружения повреждений ДНК (на время репарации). Если обнаруживаются ошибки в репликации ДНК, и они не могут быть исправлены репарацией, клетка не переходит на стадию S.2. S (cинтетическая) - когда происходит репликация ДНК.3. G2 (постсинтетическая) - подготовка клетки к митозу, когда происходит проверка точности репликации ДНК; если обнаружены недореплицированные фрагменты или другие нарушения в синтезе, переход на следующую стадию (митоз) не происходит. 4. М (митоз) - формирование клеточного веретена, сегрегация (расхождение хромосом) и формирование двух дочерних клеток (собственно деление).

Взаимосвязь между старением клеток и старением организма.

О молекулярных механизмах старения клеток

Чтобы были понятны молекулярные механизмы перехода клетки в состояние сенесцентности, я напомню вам, как происходит деление клетки.

Процесс размножения клеток называют пролиферацией. Время существования клетки от деления до деления именуют клеточным циклом. Процесс пролиферации регулируется как самой клеткой - аутокринными ростовыми факторами, - так и ее микроокружением - паракринными сигналами.

Активация пролиферации происходит через клеточную мембрану, в которой присутствуют рецепторы, воспринимающие митогенные сигналы - это в основном ростовые факторы и межклеточные контактные сигналы. Ростовые факторы обычно имеют пептидную природу (к настоящему времени их известно около 100). Это, например, фактор роста тромбоцитов, который участвует в тромбообразовании и заживлении ран, эпителиальный фактор роста, различные цитокины - интерлейкины, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы и т.д. После активации пролиферации клетка выходит из фазы покоя G0 и начинается клеточный цикл.

Клеточный цикл регулируется циклин-зависимыми киназами, разными для каждой стадии клеточного цикла. Они активируются циклинамии инактивируются рядом ингибиторов. Цель такой сложной регуляции - обеспечить синтез ДНК с как можно меньшим числом ошибок, чтобы и дочерние клетки имели абсолютно идентичный наследственный материал.

Проверка правильности копирования ДНК осуществляется в четырех «контрольных точках» цикла: если обнаруживаются ошибки, то клеточный цикл останавливается, и включается репарация ДНК. Если нарушения структуры ДНК удается исправить - клеточный цикл продолжается. Если нет - клетке лучше «покончить с собой» (путем апоптоза), чтобы избежать вероятности превращения в раковую.

Молекулярные механизмы, приводящие к необратимой остановке клеточного цикла, контролируются генами-супрессорами опухолей, среди которых p53 и pRB, связанные с ингибиторами циклин-зависимых киназ. Супрессию клеточного цикла в фазе G1 осуществляет белок p53, действующий через ингибитор циклин-зависимой киназы р21.

Транскрипционный фактор р53 активируется при повреждениях ДНК, и функция его заключается в удалении из пула реплицирующихся клеток тех, которые являются потенциально онкогенными (отсюда и прозвище р53 - «страж генома»). Данное представление подтверждается тем фактом, что мутации р53 обнаруживают в ~50% случаев злокачественных опохолей. Другое проявление активности р53 связано с апоптозом наиболее поврежденных клеток.

Сенесценция клеток и возрастзависимые заболевания

Сенесцентные клетки накапливаются с возрастом и способствуют возрастным заболеваниям. Они снижают пролиферативный потенциал ткани и истощают пул стволовых клеток, что приводит к дегенеративным нарушениям ткани и снижает способность к регенерации и обновлению.

Сенесцентные клетки характеризуются специфической экспрессией генов: они секретируют воспалительные цитокины и металлопротеиназы, разрушающие межклеточный матрикс. Получается, что старые клетки обеспечивают вялотекущее старческое воспаление, а накопление старых фибробластов в коже служит причиной возрастного снижения способности к заживлению ран. Старые клетки также стимулируют пролиферацию и малигнизацию близлежащих предраковых клеток, благодаря секреции эпителиального фактора роста .

Сенесцентные клетки накапливаются во многих тканях человека, присутствуют в атеросклеротических бляшках, в язвах кожи, в пораженных артритом суставах, а также в доброкачественных и пренеопластических гиперпролиферативных поражениях простаты и печени. При облучении раковых опухолей некоторые клетки также переходят в состояние сенесценции, тем самым обеспечивая рецидивы заболевания.

Таким образом, клеточное старение демонстрирует эффект отрицательной плейотропии, суть которого состоит в том, что хорошее для молодого организма, может стать плохим для старого. Самый яркий пример - процессы воспаления. Выраженная реакция воспаления способствует быстрому выздоровлению молодого организма при инфекционных заболеваниях. В пожилом же возрасте активные воспалительные процессы приводят к возрастным заболеваниям. Сейчас принято считать, что воспаление играет определяющую роль практически при всех возрастзависимых заболеваниях, начиная с нейродегенеративных.

Получается парадокс: старение клеток в молодом организме предохраняет от рака, а в старом - способствует ему!

В настоящее время в США в клинике Майо ведутся исследования влияния «ликвидации» старых клеток из организма. На животных получены обнадеживающие результаты об увеличении продолжительности жизни и замедлении клинических проявлений возрастзависимых заболеваний, если из тканей старых животных селективно устранять сенесцентные клетки - хороших граждан, но плохих соседей.

Резюмируя изложенный выше материал, возникает необходимость поставить несколько вопросов, ответы на которые позволят создать более полное представление, как о проблеме старения клеток, так и о старении организма в целом.

Первый вопрос можно сформулировать следующим образом: является ли теломеразный механизм единственным фактором, вызывающим старение соматических клеток? Если под термином «старение клеток» понимать только остановку митоза, то это, очевидно, не так. Вспомним, хотя бы, о том, что блокада митоза клеток может включаться и в клетках, длина теломер которых еще не достигла критического уровня. Так происходит в клетках, получивших в силу тех или иных причин нерепарированное повреждение ДНК. Как известно, в этих случаях активация гена р53 и других родственных ему по функции генов приводит к блокаде митоза и инициации процесса апоптоза. Эти же явления имеют место и в случае малегнизации клетки. Таким образом, становится ясно, что для организма наиболее важно избавится от поврежденных клеток, способных в случае их выживания дать клон клеток с нарушенными свойствами и функциями, что может грозить непредсказуемыми последствиями (например, образованием злокачественной опухоли). Следовательно, уничтожение путем апоптоза клеток, достигших лимита Хейфлика, это только частный случай сохранения морфологического и функционального гомеостаза организма, так как в длительно живущих и многократно делящихся клетках возможно накопление метаболических ошибок и повреждение генома.

Второй вопрос звучит так: является ли теломеразный механизм старения клеток фактором, определяющим старение организма в целом? Вряд ли на этот вопрос можно ответить положительно. Сошлемся на некоторые известные факты. У 90-летних доноров брались фибробласты, которые в культуре делились всего на 20 раз меньше, чем эмбриональные фибробласты. Как известно, лимит Хейфлика равен 50. Таким образом, у людей практически достигших (по современным представлениям) возраста, по продолжительности весьма близкого к предельному сроку жизни представителей человечества, лимит Хейфлика далеко не исчерпан. Более того, можно привести высказывание самого Л.Хейфлика, который писал: «…я не верю в то, что старение и смерть людей наступает вследствие прекращения деления их клеток».

Судя по всему, генетический контроль продолжительности жизни клетки, основанный на контроле за числом ее митозов – это только один из механизмов, позволяющих исключить из соответствующей клеточной популяции долгоживущие клетки, которые за время своего существования (у человека – это многие десятилетия) возможно, сумели в результате суммации молекулярных и метаболических ошибок приобрести признаки вредные для существования организма. Современная геронтологическая наука говорит о том, что старение организма и смерть его от старости – это результат очень многих системных изменений, объяснить которые невозможно только с точки зрения теломеразной теории старения клеток. К сожалению, теломераза – это только очередная «панацея» в долгой истории поисков человечеством средств продления жизни.